Fas 1-prövning av ZM008 som singelmedel och i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ålder över 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
2. Patienter med histologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad, lokoregionalt återkommande, inte mottagliga för kurativ terapi, eller metastaserande solida tumörer som inte har några standardmässiga terapeutiska alternativ eller är intoleranta mot terapierna. Tumörtyper som ska inkluderas är icke-småcellig lungcancer, trippelnegativ bröstcancer, skivepitelcancer i huvud och hals, prostatacancer, kolorektal cancer, bukspottkörtelkanaladenokarcinom, gallvägscancer, höggradig serös äggstockscancer, diffust storcelligt B-cellslymfom eller Urothelial Cancer.
3. Patienter med tumörer med verkningsbara mutationer bör ha utvecklats med alla godkända riktade terapier eller ha dem kontraindicerade.
4. Mätbar sjukdom genom Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 på datortomografi (CT), positronemissionstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 till 1.

6. Patienten har adekvat hematologisk funktion enligt definitionen av:

   • Hemoglobin ≥9 g/dL (hela eller partiella blodtransfusioner är inte tillåtna under veckorna).
   • Absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​× 109/L (tillväxtfaktorer som granulocytkolonistimulerande faktorer är inte tillåtna under de två föregående veckorna).
   • Trombocytantal ≥75 × 109/L (trombocyttransfusioner är inte tillåtna under de 2 föregående veckorna).

7. Patienten har adekvat leverfunktion enligt definitionen av:

   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger övre normalgräns (ULN).
   • ASAT och ALAT ≤3,0 gånger ULN, (om levermetastaser förekommer, är ≤5,0 gånger ULN tillåtet).

8. Patienten har adekvat njurfunktion enligt definitionen av:

   • Beräknad kreatininclearance (CrCL) med Cockcroft-Gault-formeln

   ≥30 ml/minut. Patienter med beräknat CrCL <30 ml/minut kan inkluderas om uppmätt CrCL är ≥30 ml/minut.

9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män med sexpartner som är WOCBP måste samtycka till att följa preventivmedelskraven från dagen för undertecknandet av det informerade samtycket till minst 4 månader efter den sista dos av försöksbehandlingen.
10. Lämplig venös åtkomst för säker läkemedelsadministrering och den prövning som krävs för läkemedelskoncentration och farmakodynamisk provtagning.
11. Tillgång till arkivbiopsi om tillgänglig. Om ingen arkivvävnad finns tillgänglig kan patienten fortfarande skrivas in i eskaleringsfasen men inte i den efterföljande kohortexpansionsstudien. Del 2.

Exklusions kriterier:

1. Patienter bör ha återhämtat sig från toxicitet relaterad till tidigare anticancerbehandlingar (inklusive kirurgi och strålning) till grad 0/1 eller baslinje (förutom alopeci och perifer neuropati). Patienter med endokrinopati bör ha stabil ersättningsbehandling.
2. Patienten har en historia av okontrollerad hjärnmetastasering. Patienter med hjärnmetastaser tillåts om de tidigare behandlats med kirurgi, helhjärnstrålning eller stereotaktisk strålkirurgi och har ny hjärnavbildning som bekräftar att hjärnmetastaser är stabila (utan bevis på progression genom avbildning med identisk avbildningsmodalitet för varje bedömning, antingen MRT eller CT) och anses kontrollerad med <10 mg/dag prednisonekvivalent vid tidpunkten för mottagande av den första dosen av ZM008.
3. Patienten har fått förlängd fältstrålbehandling ≤4 veckor före behandlingsstart (≤2 veckor för begränsad fältstrålning för palliation), och som inte har återhämtat sig till grad ≤1 eller baseline från relaterade biverkningar av sådan behandling (förutom alopeci) .
4. En aktiv infektion som kräver parenterala eller orala antibiotika vid tidpunkten för den första dosen. Oral antibiotika kan tillåtas om patienten är stabil.
5. Patienten har bevis på allvarlig okontrollerad medicinsk störning som, enligt utredaren eller Medical Monitor, gör det oklokt för patienten att delta i prövningen eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet.
6. Patienten har en psykiatrisk sjukdom/social omständighet som skulle begränsa efterlevnaden av prövningskrav och avsevärt öka risken för biverkningar eller har äventyrad förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
7. Patienten har kliniska bevis på en aktiv andra invasiv malignitet med undantag för stabil prostatacancer vid vaksam väntan, in situ livmoderhalscancer, in situ bröstcancer eller lokaliserad icke-melanom hudcancer.
8. Patienten har okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som New York Heart Association klassificering III eller IV.
9. Patienten har baseline QTc (med hjälp av Fridericia-korrigeringsberäkningen) >470 msek hos patienter utan pacemaker.
10. Patienten har tidigare haft autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv terapi (dagliga prednisonekvivalenta doser >10 mg/dag) exklusive vitiligo, typ I-diabetes, Graves sjukdom eller Hashimoto tyreoidit.
11. Patienter som avbröt tidigare behandling med någon immunkontrollpunkt på grund av immunrelaterade biverkningar, oavsett grad, återhämtning eller behov av fortsatt steroidbehandling. Patienter utan formell kontraindikation på grund av tidigare irAE är inte heller kvalificerade om biverkningen inte har försvunnit till grad 1 eller bättre och/eller fortfarande kräver steroider (>10 mg prednisonekvivalenter per dag) för pågående behandling.
12. Patienter har haft pneumonit/interstitiell lungsjukdom i anamnesen på grund av någon orsak (infektion, sekundär till andra behandlingar eller idiopatisk).
13. Patienten har mottagning av levande vaccin inom 30 dagar efter inskrivningen.
14. Känd aktiv hepatit B eller C.

15. Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) kan endast registreras i del 2 av studien, men HIV-positiva patienter måste uppfylla följande kriterier:

    1. har CD4+ T-cell (CD4+) antal ≥350 celler/μL.
    2. inte har haft en opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna. Patienter på profylaktiska antimikrobiella medel kan inkluderas i prövningen.
    3. bör vara på etablerad antiretroviral behandling i minst 4 veckor.
    4. ha en HIV-virusmängd på mindre än 400 kopior/ml före registreringen.
    5. känd historia av någon annan relevant medfödd eller förvärvad immunbrist förutom HIV-infektion.

16. Har känd eller misstänkt allergi mot försöksbehandling, hjälpämnen eller relaterade produkter.

    -