Vaiheen 1 koe ZM008:sta yksittäisenä aineena ja yhdessä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä yli 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
2. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesti edenneistä, paikallisesti toistuvista, parantavaan hoitoon sopimattomista tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista, joilla ei ole standardihoitovaihtoehtoa tai jotka eivät siedä hoitoja. Mukaan sisällytettävät kasvaintyypit ovat ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, kolminesteinen rintasyöpä, pään ja kaulan okasolusyöpä, eturauhassyöpä, paksusuolen syöpä, haiman duktaalinen adenokarsinooma, sappitiesyöpä, korkealaatuinen seroottinen munasarjasyöpä, diffuusi suuri B-solulymfooma tai uroteliaalisyöpä.
3. Potilaiden, joilla on kasvaimia, joissa on toimivia mutaatioita, olisi pitänyt edetä kaikilla hyväksytyillä kohdennetuilla hoidoilla tai niillä on oltava vasta-aiheisia.
4. Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1 tietokonetomografiassa (CT), positroniemissiotomografiassa (PET)/CT:ssä tai magneettikuvauksessa (MRI).
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

6. Potilaalla on riittävä hematologinen toiminta, jonka määrittelevät:

   • Hemoglobiini ≥9 g/dl (koko tai osittaiset verensiirrot eivät ole sallittuja viikkoina).
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109/l (kasvutekijät, kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät, eivät ole sallittuja kahden edellisen viikon aikana).
   • Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109/l (verihiutalesiirrot eivät ole sallittuja kahden edellisen viikon aikana).

7. Potilaalla on riittävä maksan toiminta seuraavasti:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
   • AST ja ALT ≤ 3,0 kertaa ULN (jos maksametastaaseja on, niin ≤ 5,0 kertaa ULN sallitaan).

8. Potilaalla on riittävä munuaisten toiminta seuraavasti:

   • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) Cockcroft-Gaultin kaavalla

   ≥30 ml/minuutti. Potilaat, joiden laskettu CrCL on <30 ml/minuutti, voidaan ottaa mukaan, jos mitattu CrCL on ≥30 ml/minuutti.

9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten, joiden seksikumppaneita on WOCBP, on suostuttava noudattamaan ehkäisyvaatimuksia tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivästä vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
10. Sopiva laskimopääsy turvalliseen lääkkeen antamiseen ja kokeen edellyttämään lääkepitoisuuteen ja farmakodynaamiseen näytteenottoon.
11. Pääsy arkistobiopsiaan, jos mahdollista. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, potilas voidaan silti ottaa mukaan eskalaatiovaiheeseen, mutta ei myöhempään kohortin laajennustutkimukseen. Osa 2.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaiden tulee olla toipuneet aikaisempiin syöpähoitoihin (mukaan lukien leikkaus ja sädehoito) liittyvästä toksisuudesta asteeseen 0/1 tai lähtötasoon (paitsi hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia). Endokrinopatiaa sairastaville potilaille tulee saada vakaa korvaushoito.
2. Potilaalla on ollut hallitsemattomia aivometastaaseja. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat sallittuja, jos heitä on aiemmin hoidettu leikkauksella, kokoaivosäteilyllä tai stereotaktisella radiokirurgialla ja jos heillä on uusi aivokuvaus, joka vahvistaa, että aivometastaasit ovat vakaat (ilman etenemisen näyttöä kuvantamisella käyttämällä samaa kuvantamismenetelmää jokaisessa arvioinnissa, joko MRI tai CT) ja katsottiin kontrolloiduksi <10 mg/vrk prednisoniekvivalentilla ensimmäisen ZM008-annoksen ottohetkellä.
3. Potilas on saanut pidennettyä kenttäsädehoitoa ≤4 viikkoa ennen hoidon aloittamista (≤2 viikkoa rajoitetulle kenttäsäteilylle lievitykseen) ja joka ei ole toipunut asteeseen ≤1 tai lähtötasoon tällaisen hoidon liittyvistä haittavaikutuksista (paitsi hiustenlähtö). .
4. Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista tai oraalista antibioottia ensimmäisen annoksen aikana. Suun kautta otettavat antibiootit voidaan sallia, jos potilas on vakaa.
5. Potilaalla on todisteita vakavasta hallitsemattomasta lääketieteellisestä häiriöstä, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan tekee potilaan osallistumisesta tutkimukseen epäreilua tai joka saattaa vaarantaa protokollan noudattamisen.
6. Potilaalla on psykiatrinen sairaus/sosiaalinen olosuhde, joka rajoittaisi koevaatimusten noudattamista ja lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai hän on heikentänyt kykyään antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
7. Potilaalla on kliinisiä todisteita aktiivisesta toisesta invasiivisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta lukuun ottamatta stabiilia eturauhassyöpää tarkkaavaisen odotuksen aikana, in situ kohdunkaulan syöpää, in situ rintasyöpää tai paikallisia ei-melanoomaisia ​​ihosyöpiä.
8. Potilaalla on hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka on määritelty New York Heart Associationin luokituksen III tai IV mukaan.
9. Potilaan lähtötilanteen QTc (käyttämällä Friderician korjauslaskelmaa) >470 ms potilailla, joilla ei ole sydämentahdistinta.
10. Potilaalla on ollut autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (päivittäiset prednisonia vastaavat annokset > 10 mg/vrk), lukuun ottamatta vitiligoa, tyypin I diabetesta, Graven tautia tai Hashimoto-tyreoidiittia.
11. Potilaat, jotka keskeyttivät aiemman hoidon millä tahansa immuunijärjestelmän tarkistuspisteellä immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten vuoksi, riippumatta asteesta, toipumisesta tai jatkuvan steroidihoidon tarpeesta. Myöskään potilaat, joilla ei ole muodollista kontraindikaatiota aiemman irAE:n vuoksi, eivät ole kelvollisia, jos haittavaikutus ei ole parantunut asteeseen 1 tai parempaan ja/tai tarvitsevat edelleen steroideja (>10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) jatkuvaan hoitoon.
12. Potilailla on aiemmin ollut keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka johtuu mistä tahansa syystä (infektio, sekundaarinen muista hoidoista tai idiopaattinen).
13. Potilaalla on elävien rokotteiden vastaanotto 30 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
14. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C.

15. Ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) positiiviset potilaat voidaan ottaa mukaan vain tutkimuksen osaan 2, mutta HIV-positiivisten potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

    1. joiden CD4+ T-solujen (CD4+) määrä on ≥350 solua/μl.
    2. heillä ei ole ollut opportunistista infektiota viimeisten 12 kuukauden aikana. Profylaktisia mikrobilääkkeitä käyttävät potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
    3. tulee saada vakiintunutta antiretroviraalista hoitoa vähintään 4 viikon ajan.
    4. joiden HIV-viruskuorma on alle 400 kopiota/ml ennen ilmoittautumista.
    5. tiedossa oleva jokin muu merkittävä synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos kuin HIV-infektio.

16. Hänellä on tiedossa tai epäiltynä allergia koekäsittelylle, apuaineille tai vastaaville tuotteille.

    -