Studio di fase 1 di ZM008 come agente singolo e in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età maggiore di 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di tumori solidi localmente avanzati, locoregionalmente ricorrenti, non trattabili con terapia curativa, o tumori solidi metastatici che non dispongono di un'opzione terapeutica standard o che sono intolleranti alle terapie. I tipi di tumore da includere sono il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro al seno triplo negativo, il cancro a cellule squamose della testa e del collo, il cancro della prostata, il cancro del colon-retto, l'adenocarcinoma duttale pancreatico, il cancro delle vie biliari, il cancro dell'ovaio sieroso di alto grado, il linfoma diffuso a grandi cellule B. o cancro uroteliale.
3. I pazienti con tumori con mutazioni utilizzabili dovrebbero aver progredito con tutte le terapie mirate approvate o averle controindicate.
4. Malattia misurabile mediante i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 mediante tomografia computerizzata (CT), tomografia a emissione di positroni (PET)/TC o risonanza magnetica (MRI).
5. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.

6. Il paziente ha una funzione ematologica adeguata come definita da:

   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusioni di sangue intero o parziale non consentite nelle settimane).
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L (fattori di crescita come i fattori stimolanti le colonie di granulociti non sono ammessi nelle due settimane precedenti).
   • Conta piastrinica ≥75 × 109/L (le trasfusioni di piastrine non sono consentite nelle 2 settimane precedenti).

7. Il paziente ha una funzione epatica adeguata come definita da:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • AST e ALT ≤ 3,0 volte ULN (se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 5,0 volte ULN).

8. Il paziente ha una funzione renale adeguata definita da:

   • Clearance della creatinina stimata (CrCL) utilizzando la formula di Cockcroft-Gault

   ≥30 ml/minuto. I pazienti con CrCL calcolata <30 ml/minuto possono essere arruolati se la CrCL misurata è ≥30 ml/minuto.

9. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini con partner sessuali WOCBP devono acconsentire ad aderire ai requisiti contraccettivi dal giorno della firma del consenso informato fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
10. Accesso venoso adatto per la somministrazione sicura del farmaco e per la concentrazione del farmaco richiesta dallo studio e per il campionamento farmacodinamico.
11. Accesso alla biopsia d'archivio, se disponibile. Se non è disponibile alcun tessuto d'archivio, il paziente può comunque essere arruolato nella fase di escalation ma non nel successivo studio di espansione della coorte. Parte 2.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti dovevano essere guariti dalla tossicità correlata a precedenti trattamenti antitumorali (inclusi chirurgia e radioterapia) al Grado 0/1 o al basale (eccetto alopecia e neuropatia periferica). I pazienti con endocrinopatie dovrebbero ricevere un trattamento sostitutivo stabile.
2. Il paziente ha una storia di metastasi cerebrali incontrollate. I pazienti con metastasi cerebrali sono ammessi se sono stati precedentemente trattati con intervento chirurgico, radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica e sono sottoposti a nuove immagini cerebrali che confermano che le metastasi cerebrali sono stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ciascuna valutazione, oppure MRI o TC) e considerati controllati con <10 mg/giorno di equivalente di prednisone al momento della somministrazione della prima dose di ZM008.
3. Il paziente ha ricevuto radioterapia a campo esteso ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento (≤2 settimane per radioterapia a campo limitato a scopo palliativo) e che non si è ripreso al Grado ≤1 o al basale dagli effetti avversi correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia) .
4. Un'infezione attiva che richiede antibiotici parenterali o orali al momento della prima dose. Gli antibiotici orali possono essere consentiti se il paziente è stabile.
5. Il paziente presenta evidenza di un disturbo medico grave e non controllato che, a giudizio dello sperimentatore o del Medical Monitor, rende imprudente la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe mettere a repentaglio il rispetto del protocollo.
6. Il paziente ha una malattia psichiatrica/circostanza sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio e aumenterebbe sostanzialmente il rischio di eventi avversi o ha la capacità compromessa di fornire il consenso informato scritto.
7. Il paziente ha evidenza clinica di un secondo tumore maligno invasivo attivo, ad eccezione del cancro della prostata stabile in vigile attesa, del cancro della cervice in situ, del carcinoma della mammella in situ o dei tumori cutanei localizzati non melanoma.
8. Il paziente presenta una malattia cardiovascolare non controllata o significativa definita come classificata III o IV dalla New York Heart Association.
9. Il paziente ha un QTc basale (utilizzando il calcolo della correzione di Fridericia) >470 msec nei pazienti senza pacemaker.
10. Il paziente ha un'anamnesi di malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva sistemica (dosi giornaliere equivalenti di prednisone > 10 mg/die) esclusa vitiligine, diabete di tipo I, malattia di Grave o tiroidite di Hashimoto.
11. Pazienti che hanno interrotto il trattamento precedente con qualsiasi checkpoint immunitario a causa di eventi avversi immuno-correlati, indipendentemente dal grado, dal recupero o dalla necessità di continuare la terapia steroidea. Inoltre, i pazienti senza controindicazione formale dovuta a precedenti irAE non sono eleggibili se l’evento avverso non si è risolto al Grado 1 o migliore e/o richiedono ancora steroidi (>10 mg di prednisone equivalente al giorno) per la gestione continua.
12. Il paziente ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale dovuta a qualsiasi causa (infezione, secondaria ad altri trattamenti o idiopatica).
13. Il paziente riceve il vaccino vivo entro 30 giorni dall'arruolamento.
14. Epatite B o C attiva nota.

15. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono essere arruolati solo nella Parte 2 dello studio, ma i pazienti positivi all'HIV devono soddisfare i seguenti criteri:

    1. avere una conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/μL.
    2. non hanno avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi. I pazienti in terapia profilattica antimicrobica possono essere inclusi nello studio.
    3. deve essere in terapia antiretrovirale stabilita per almeno 4 settimane.
    4. avere una carica virale HIV inferiore a 400 copie/ml prima dell'arruolamento.
    5. storia nota di qualsiasi altra immunodeficienza congenita o acquisita rilevante diversa dall'infezione da HIV.

16. Ha un'allergia nota o sospetta al trattamento in studio, agli eccipienti o ai prodotti correlati.

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