Infuze dexmedetomidinu a pooperační provzdušnění plic po hrudní chirurgii

Dexmedetomidin je opioidy šetřící anestetikum s minimálním účinkem na adaptivní fyziologické procesy, jako je dechové úsilí a hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV). Nedávný translační výzkum ukázal, že dexmedetomidin je spojen s menším alveolárním zánětem a lepší mechanikou dýchání v hrudní chirurgii při ventilaci jednou plicí (OLV). Není však jasné, zda se takové výsledky promítnou do lepší pooperační plicní aerace a lepších plicních výsledků. Pro vysvětlení ochranných účinků dexmedetomidinu bylo navrženo několik biologických mechanismů. Na základě experimentálních modelů pod OLV bylo prokázáno, že dexmedetomidin minimalizuje poškození plic vyvolané mechanickou ventilací prostřednictvím inhibice zánětlivých drah, čímž zlepšuje obnovení funkce plic, zlepšuje mechaniku dýchání a potenciálně předchází pooperačním plicním komplikacím (PPC). Existují také klinické důkazy, které naznačují, že dexmedetomidin může zlepšit respirační mechaniku a také předcházet nekardiopulmonálním komplikacím, jako je akutní poškození ledvin (AKI) u dospělých kardiochirurgických pacientů, stejně jako delirium u kardiaků i nekardiálních pacientů.

Výzkumná skupina z oddělení anestezie BWH nedávno provedla metaanalýzu současných důkazů o dexmedetomidinu v hrudní chirurgii, která s nízkou až střední jistotou prokázala příznivé účinky u atelektázy a hypoxémie. Bohužel současné studie na toto téma mají omezenou velikost vzorku a neposkytují přesná a standardizovaná měření výsledků. Bylo prokázáno, že dexmedetomidin má vlastnosti ochrany orgánů, ale neexistují žádné přesvědčivé důkazy, které by podporovaly jeho použití pro ochranu plic v hrudní chirurgii. Tato studie by byla první, která by prokázala účinek dexmedetomidinu na dráhu pooperační plicní aerace a výchylky bránice měřené ultrazvukem. Dále bude posouzena proveditelnost velké, randomizované kontrolované studie s dexmedetomidinem pro prevenci plicních komplikací v hrudní chirurgii. Je důležité poznamenat, že všechny studie provedené na toto téma byly provedeny v Asii (omezily jejich zobecnění), jsou relativně malé (velikost vzorku 30–50 pacientů) a studovaly především mechaniku dýchání.

Pooperační plicní komplikace jsou u pacientů podstupujících hrudní chirurgii poměrně časté. Rozvoj PPC zvyšuje náklady nemocnice (5 000-10 000 USD), prodlužuje dobu hospitalizace (2-3 dny) a ovlivňuje kvalitu zotavení. Podobně je ztráta provzdušnění plic považována za subklinickou charakteristiku poškození plic vyvolané OLV, které může přetrvávat několik dní po hrudní operaci. Bylo navrženo několik ochranných ventilačních strategií k prevenci PPC, jako je nízký dechový objem (TV) (tj. TV [< 6 ml/kg] a alveolární nábor), přesto literatura ukazuje protichůdné výsledky a výskyt plicních komplikací se stále vyskytuje . Proto je nezbytné studovat a implementovat nové farmakologické plicní ochranné intervence v hrudní chirurgii pro prevenci ztráty provzdušnění plic a následných plicních komplikací.

V tomto protokolu studie je dexmedetomidin postulován jako doplněk s možnými plicními klinickými přínosy. Předchozí důkazy naznačují možný účinek na atelektázu, hypoxémii a pneumonii, ale jistota důkazů je nízká až střední. Provedení pilotní studie dexmedetomidinu a aerace plic v hrudní chirurgii by bylo užitečné pro posouzení proveditelnosti velké, randomizované studie.

2. Konkrétní cíle a cíle

Cíl č. 1: Stanovit proveditelnost studie hodnotící účinek podávání dexmedetomidinu na pooperační provzdušnění plic po hrudní chirurgii.

Cíl č. 2: Porovnat účinek protokolu podávání dexmedetomidinu oproti placebu na pooperační provzdušnění plic a výchylku bránice měřenou ultrazvukem plic.

Cíl č. 3: Zhodnotit dodržování protokolu podávání dexmedetomidinu během hrudní chirurgie pod plicní ventilací.

3. Obecný popis návrhu studie

Půjde o randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, pilotní studii se dvěma paralelními skupinami (poměr 1:1), které dostávaly buď dexmedetomidin (počáteční bolus 1 mcg/kg během 30 minut po indukci, po kterém následovala rychlost infuze 0,3 mcg/kg/hod, která bude ukončena 30-45 minut před koncem operace nebo jakmile bude dosaženo maximální dávky 2 mcg/kg, podle toho, co nastane dříve) nebo placebo (laktátový zvonek jako bolus s následnou udržovací infuzí při stejná míra intervenční skupiny).

Dexmedetomidin se často podává v hrudní chirurgii. Na základě místních údajů z Brigham and Women's Hospital byl dexmedetomidin použit u třetiny hrudních výkonů provedených za poslední tři roky. Neexistuje však konsenzus ohledně optimálního protokolu podávání, proto je klinická praxe značně heterogenní (bolus versus kontinuální infuze) a většinou závisí na preferencích poskytovatelů anestezie. V Brigham and Women's Hospital je dávka dexmedetomidinu typicky 0,5 mcg/kg, ale liší se v závislosti na preferencích a zkušenostech ošetřovatele. Vzhledem k heterogenním postupům při podávání dexmedetomidinu je jedním z cílů posoudit proveditelnost dodržování protokolu dexmedetomidinu s použitím počáteční nasycovací dávky 1 mcg/kg po dobu 30 minut po indukci, po které následuje kontinuální infuze 0,3 mcg/kg/hod. . Infuze bude zastavena 30-45 minut před koncem operace nebo jakmile bude dosaženo maximální dávky 2 mcg/kg, podle toho, co nastane dříve. Kontrolní skupina dostane laktátový ringer (podobný bolus následovaný udržovací infuzí stejnou rychlostí jako intervenční skupina).

4. Výběr předmětu

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí pacienti (věk >18 let až 80 let) podstupující lobektomii a/nebo segmentektomii.

Kritéria vyloučení:

• Urgentní nebo urgentní hrudní chirurgie.
• Další doprovodné nepulmonální výkony (pleurektomie, brániční výkony, perikardiocentéza, jícnové výkony, tymektomie).
• Předchozí operace resekce plic.
• Epidurální blok pro intraoperační nebo pooperační analgezii.
• Předoperační arytmie (AV blokáda prvního nebo druhého stupně bez kardiostimulátoru) nebo významná bradykardie (srdeční frekvence < 50).
• Předoperační hypotenze (průměrný arteriální krevní tlak < 65 mmHg).
• Závažné funkční onemocnění jater nebo ledvin.
• Neanglicky mluvící
• Odvolání souhlasu.

Identifikace jednotlivců bude prováděna každý den prostřednictvím Epic. Seznam hrudních operací bude každý den přezkoumáván jedním ze spoluřešitelů. Jednotlivci budou telefonicky kontaktováni 24-48 hodin před operací s otázkami před screeningem a za účelem zjištění jejich zájmu o účast ve studii. Jednotlivci budou souhlasit v den operace v předoperační oblasti jedním ze spoluřešitelů.

V této studii budou zastoupeny ženy a menšiny a budou odrážet populaci hrudní chirurgie v Brigham and Women's Hospital (BWH), která podstupuje způsobilé procedury. Na základě předchozích studií provedených na této populaci pacientů odhadujeme, že vzorek populace bude 57 % žen, přibližně 6 % Afroameričanů, 5 % Asiatů a 11 % Latinoameričanů. Pacienti nad 65 let tvoří 52 % a nízkopříjmová populace 4 %. Vyšetřovatelé vynaloží veškeré úsilí, aby zajistili proporcionální zastoupení podle pohlaví/pohlaví, rasy a etnického původu (subjekty jsou vzorkem pacientů po hrudní chirurgii), takže vyšetřovatelé neočekávají významné odchylky od těchto odhadů.

5. Zápis předmětu

Přidělování jedinců do skupin bude provedeno pomocí předem stanovené randomizované sekvence, která bude vygenerována pomocí asymptotické maximální procedury (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Způsobilí pacienti budou kontaktováni telefonicky během 24–48 hodin před chirurgickým zákrokem kvůli otázkám předběžného screeningu a posouzení možné účasti ve studii. V den operace účastníka osloví jeden z vyšetřovatelů, který mu vysvětlí další podrobnosti studie a poskytne elektronický informovaný souhlas (e-Consent) na tabletu.

6. STUDIJNÍ POSTUPY

Lékárna bude kontaktována den předem, aby zahájila zpracování studovaného léku na základě randomizačního seznamu. Výzkumný spolupracovník bude shromažďovat peroperační informace prospektivně, včetně doby zahájení studie léku, doby izolace plic, doby dvou plicní ventilace, mechaniky dýchání a dodržování protokolu podávání. V pooperačním období budou pacienti sledováni 2 dny. V PACU vyšetřovatel naskenuje přední, boční a zadní kvadranty obou plic, odhadne skóre ultrazvuku plic (viz příloha) a uloží snímky. Druhý nezávislý výzkumník odhadne skóre nezávisle. Sériová hodnocení budou provedena předoperačně (v předoperační oblasti), bezprostředně po operaci v oblasti rekonvalescence a 1. a 2. pooperační den. Hodnocení komplikací bude ukončeno 30. pooperačním dnem. Výsledky bezpečnosti a plicní komplikace budou shromažďovány jiným zaslepeným zkoušejícím.

Primární výsledek:

• Skóre aerace plic měřené ultrazvukem na jednotce poanesteziologické péče (PACU), jak popisuje Monastesse et al. Sériová hodnocení budou provedena 1. a 2. pooperační den (POD1 a POD2): časový rámec měření 2 dny.

Sekundární výsledky:

• Diafragmatická dysfunkce: definována jako výchylka bránice < 1 cm
• Intraoperační hypoxémie (SpO2 < 90 %)
• Pooperační atelektáza (radiografický důkaz plicního kolapsu: popisný parametr)

• Zápal plic

  - radiologický důkaz konsolidace (popisný parametr),

  - horečka (teplota T>38,5C)

  • počet bílých krvinek (WBC) > 10 G/l.

• Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - akutní začátek

  • bilaterální plicní infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku
  • nepřítomnost srdečního selhání
• Plicní edém (klinický popis z rentgenového snímku hrudníku

• Reintubace. - Časový rámec pro posouzení komplikací: 30 dnů.

  7. Rizika a nepohodlí

Ochrana Lidských Subjektů

- Zapojení a charakteristiky lidského subjektu Existuje riziko porušení důvěrnosti u individuálně identifikovatelných zdravotních informací. Databáze bude mít deidentifikovaná data pomocí přiděleného ID na všech dokumentech souvisejících se studií. Jakmile pacient souhlasí s protokolem, bude mu přiděleno jedinečné identifikační číslo pacienta. V důsledku toho bude databáze studie obsahovat přísně neidentifikovaná data pomocí libovolného ID účastníka; papírové formuláře budou uloženy na bezpečném místě a budou odkazovány pouze pro plánování kontaktů; a překlenovací tabulka sdružující tyto dvě entity bude uložena na ještě dalším bezpečném místě.

Po zahájení studie budou všechna data shromážděna a zpracována pomocí přísných metod kontroly kvality. Po vyplnění datových formulářů je výzkumní pracovníci vloží do zabezpečené deidentifikované databáze. Všechny papírové formuláře budou uloženy v uzamčené skříni v uzamčené místnosti v zabezpečené budově. V žádných zprávách nebo publikacích, které jsou výsledkem této studie, nebude použito jméno pacienta ani žádné jiné osobní identifikační údaje.

Možná rizika:

Studie nezmění plán chirurga nebo pacienta na operaci. Účastník může být ohrožen, pokud má nežádoucí reakci na lék (dexmedetomidin). Byly hlášeny následující klinické nežádoucí účinky dexmedetomidinu:

• Bradykardie
• Hypotenze

• Spavost

  8. Přínosy Lepší pochopení možných plicních ochranných mechanismů dexmedetomidinu.

Pacienti ve skupině s dexmedetomidinem mohou mít také prospěch z lepší kontroly bolesti vzhledem k dlouhodobě působícím analgetickým účinkům dexmedetomidinu.

9. Statistická analýza

Bude provedena průzkumná analýza výchozích demografických a klinických charakteristik. Soulad s protokolem dexmedetomidinu a/nebo placeba bude vypočítán jako procento úplné adherence k podání každého roztoku, jak je uvedeno výše. Proveditelnost bude definována jako shoda větší než 80 %. Obě skupiny budou porovnány z hlediska ultrazvukového skóre plic na každé straně (operativní vs. neoperativní) hrudníku na PACU a pooperační dny 1 a 2. Podobně budou porovnány sekundární výsledky (diafragmatická dysfunkce, plicní komplikace) mezi oběma skupiny. Naše analýza bude upravena pro vícenásobné testování hypotéz. Odhadovaná velikost vzorku je 100 pacientů (50 pacientů v každé skupině) za předpokladu průměrné LUS 14 vs 11 mezi kontrolní a intervenovanou skupinou, v tomto pořadí, se směrodatnou odchylkou 5, chybějící sledování 10 %, chyba alfa 0,05 a 80 % výkonu. Všechny statistické analýzy budou provedeny ve Stata v14.0 (College Station, TX, USA).

Analýza:

Spojité proměnné budou uváděny jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo medián s jejich odpovídajícími mezikvartilovými rozsahy na základě distribuce dat, která bude určena pomocí Kolmogorovova testu. Dichotomické proměnné budou vykazovány jako čísla (procenta). Meziskupinové srovnání spojitých proměnných bude provedeno pomocí nezávislého Studentova t testu. Hodnoty P < 0,05 budou považovány za statisticky významné. Deskriptivní statistiky budou použity k vykazování demografických údajů pacientů a výchozích charakteristik.

Bude uveden podíl účastníků s pooperačními plicními komplikacemi během přijetí (jednotky: procento). To bude extrahováno z elektronické zdravotní dokumentace pacienta spoluřešitelem.