Инфузия дексмедетомидина и послеоперационная аэрация легких после торакальной хирургии

Дексмедетомидин является опиоидсберегающим анестетиком с минимальным влиянием на адаптивные физиологические процессы, такие как двигательная активность дыхания и гипоксическая легочная вазоконстрикция (ВПЧ). Недавние трансляционные исследования показали, что дексмедетомидин связан с меньшим альвеолярным воспалением и лучшей респираторной механикой в ​​торакальной хирургии при вентиляции одного легкого (ОЛВ). Однако неясно, приводят ли такие результаты к лучшей послеоперационной аэрации легких и лучшим легочным исходам. Было предложено несколько биологических механизмов, объясняющих защитное действие дексмедетомидина на легкие. На основании экспериментальных моделей в рамках OLV было показано, что дексмедетомидин минимизирует повреждение легких, вызванное механической вентиляцией легких, за счет ингибирования воспалительных путей, тем самым улучшая восстановление функции легких, улучшая механику дыхания и потенциально предотвращая послеоперационные легочные осложнения (PPC). Существуют также клинические данные, позволяющие предположить, что дексмедетомидин может улучшить механику дыхания, а также предотвратить несердечно-легочные осложнения, такие как острое повреждение почек (ОПП) у взрослых кардиохирургических пациентов, а также делирий как у кардиологических, так и у несердечных пациентов.

Исследовательская группа из отделения анестезии BWH недавно провела метаанализ текущих данных о применении дексмедетомидина в торакальной хирургии, продемонстрировав положительный эффект при ателектазах и гипоксемии с низкой и умеренной достоверностью. К сожалению, текущие исследования по этой теме имеют ограниченный размер выборки и не обеспечивают точных и стандартизированных измерений результатов. Было показано, что дексмедетомидин обладает органозащитными свойствами, но убедительных доказательств, подтверждающих его использование для защиты легких в торакальной хирургии, нет. Это исследование будет первым, которое продемонстрирует влияние дексмедетомидина на траекторию послеоперационной аэрации легких и экскурсию диафрагмы, измеренную с помощью ультразвука. Кроме того, будет оценена возможность проведения крупного рандомизированного контролируемого исследования дексмедетомидина для профилактики легочных осложнений при торакальной хирургии. Важно отметить, что все исследования, проведенные по этой теме, проводились в Азии (что ограничивает возможность их обобщения), являются относительно небольшими (размер выборки 30-50 пациентов) и изучают в основном механику дыхания.

Послеоперационные легочные осложнения относительно распространены среди пациентов, перенесших торакальные операции. Развитие ППК увеличивает стоимость стационара (5 000–10 000 долларов США), продлевает срок пребывания в стационаре (2–3 дня) и влияет на качество выздоровления. Аналогичным образом, потеря аэрации легких считается субклинической характеристикой повреждения легких, вызванного ОЛВ, которая может сохраняться в течение нескольких дней после торакальной операции. Для предотвращения PPC было предложено несколько стратегий защитной вентиляции, таких как низкий дыхательный объем (TV) (т. е. TV [< 6 мл/кг] и рекрутирование альвеол), однако литература показывает противоречивые результаты, а частота легочных осложнений продолжает встречаться. . Поэтому крайне важно изучить и внедрить новые фармакологические методы защиты легких в торакальной хирургии для предотвращения потери аэрации легких и последующих легочных осложнений.

В этом протоколе исследования дексмедетомидин рассматривается как вспомогательное средство, имеющее возможную клиническую пользу для легких. Предыдущие данные свидетельствуют о возможном влиянии на ателектаз, гипоксемию и пневмонию, но достоверность доказательств от низкой до умеренной. Проведение пилотного исследования дексмедетомидина и аэрации легких в торакальной хирургии было бы полезно для оценки возможности проведения крупного рандомизированного исследования.

2. Конкретные цели и задачи

Цель № 1: Определить целесообразность исследования по оценке влияния введения дексмедетомидина на послеоперационную аэрацию легких после торакальной хирургии.

Цель № 2: Сравнить влияние протокола введения дексмедетомидина по сравнению с плацебо на послеоперационную аэрацию легких и экскурсию диафрагмы, измеренную с помощью ультразвука легких.

Цель №3: Оценить соблюдение протокола введения дексмедетомидина во время торакальных операций на условиях однолегочной вентиляции.

3. Общее описание дизайна исследования.

Это будет рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое пилотное исследование с двумя параллельными группами (соотношение 1:1), получающими либо дексмедетомидин (начальный болюс 1 мкг/кг в течение 30 минут после индукции, с последующей инфузией со скоростью 0,3 мкг/кг/ч, прием которой прекращается за 30–45 минут до окончания операции или после достижения максимальной дозы 2 мкг/кг, в зависимости от того, что наступит раньше) или плацебо (лактат-рингер в виде болюса с последующей поддерживающей инфузией в тот же показатель, что и в группе вмешательства).

Дексмедетомидин часто применяют в торакальной хирургии. Согласно местным данным Brigham and Women's Hospital, дексмедетомидин использовался в трети торакальных процедур, выполненных за последние три года. Однако единого мнения относительно оптимального протокола введения нет, поэтому клиническая практика весьма неоднородна (болюсная или непрерывная инфузия) и во многом зависит от предпочтений анестезиологов. В Женской больнице имени Бригама доза дексмедетомидина обычно составляет 0,5 мкг/кг, но варьируется в зависимости от предпочтений и опыта пациента. Учитывая неоднородность практики введения дексмедетомидина, одной из целей является оценка возможности соблюдения протокола дексмедетомидина с использованием начальной нагрузочной дозы 1 мкг/кг в течение 30 минут после индукции с последующей непрерывной инфузией 0,3 мкг/кг/час. . Инфузию прекращают за 30–45 минут до окончания операции или после достижения максимальной дозы 2 мкг/кг, в зависимости от того, что наступит раньше. Контрольная группа будет получать лактат Рингера (аналогичный болюс с последующей поддерживающей инфузией с той же скоростью, что и в группе вмешательства).

4. Выбор темы

Критерии включения:

• Взрослые пациенты (возраст от 18 до 80 лет), перенесшие лобэктомию и/или сегментэктомию.

Критерий исключения:

• Срочная или неотложная торакальная хирургия.
• Другие сопутствующие нелегочные процедуры (плеврэктомия, диафрагмальные процедуры, перикардиоцентез, пищеводные процедуры, тимэктомия).
• Предшествующая операция по резекции легкого.
• Эпидуральная блокада для интраоперационной или послеоперационной анальгезии.
• Предоперационная аритмия (атриовентрикулярная блокада первой или второй степени без кардиостимулятора) или значительная брадикардия (частота сердечных сокращений < 50).
• Предоперационная гипотония (среднее артериальное давление < 65 мм рт. ст.).
• Тяжелые функциональные заболевания печени или почек.
• Не говорящие по-английски
• Отзыв согласия.

Идентификация лиц будет осуществляться каждый день через Epic. Список торакальных операций будет пересматриваться каждый день одним из соисследователей. С пациентами свяжутся по телефону за 24–48 часов до операции, чтобы задать вопросы для предварительного отбора и определить их заинтересованность в участии в исследовании. Лица будут получать согласие в день операции в предоперационной зоне одного из соисследователей.

В этом исследовании будут представлены женщины и меньшинства, и оно будет отражать население торакальной хирургии в Бригаме и женской больнице (BWH), проходящего соответствующие процедуры. Основываясь на предыдущих исследованиях, проведенных на этой популяции пациентов, мы предполагаем, что выборка будет состоять из 57% женщин, примерно 6% афроамериканцев, 5% азиатов и 11% латиноамериканцев. Пациенты старше 65 лет составляют 52%, а малообеспеченное население – 4%. Исследователи приложат все усилия, чтобы обеспечить пропорциональное представительство по полу/полу, расе и этнической принадлежности (испытуемые представляют собой выборку пациентов торакальных хирургических операций), поэтому исследователи не ожидают значительных отклонений от этих оценок.

5. Регистрация субъектов

Распределение людей по группам будет осуществляться с использованием заранее определенной рандомизированной последовательности, которая будет генерироваться с помощью асимптотической максимальной процедуры (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). С пациентами, имеющими право на участие, свяжутся по телефону в течение 24–48 часов до операции для предварительного отбора вопросов и оценки возможного участия в исследовании. В день операции к участнику подойдет один из исследователей, который объяснит дальнейшие детали исследования и предоставит электронное информированное согласие (электронное согласие) на планшете.

6. ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Накануне с аптекой свяжутся, чтобы начать обработку исследуемого препарата на основе списка рандомизации. Сотрудник исследования проспективно соберет интраоперационную информацию, включая время начала исследуемого препарата, время изоляции легких, время двух вентиляции легких, механику дыхания и соблюдение протокола введения. В послеоперационном периоде пациенты наблюдаются в течение 2 дней. В отделении интенсивной терапии исследователь сканирует передний, латеральный и задний квадранты обоих легких, оценивает результаты УЗИ легких (см. Приложение) и сохраняет изображения. Второй независимый исследователь оценит баллы самостоятельно. Серийные оценки будут проводиться до операции (в предоперационной зоне), сразу после операции в зоне восстановления, а также в 1-й и 2-й послеоперационные дни. Оценка осложнений закончится на 30-й послеоперационный день. Результаты безопасности и легочные осложнения будут собраны другим слепым исследователем.

Первичный результат:

• Показатель аэрации легких, измеренный с помощью ультразвука в отделении послеанестезиологического ухода (PACU), как описано Monastesse et al. Серийные оценки будут проводиться в первые послеоперационные дни (POD1 и POD2): временные рамки измерений 2 дня.

Вторичные результаты:

• Дисфункция диафрагмы: определяется как экскурсия диафрагмы < 1 см.
• Интраоперационная гипоксемия (SpO2 < 90%)
• Послеоперационный ателектаз (рентгенографическое свидетельство коллапса легкого: описательный параметр)

• Пневмония

  - рентгенологические признаки консолидации (описательный параметр),

  - лихорадка (температура Т>38,5С)

  • количество лейкоцитов (лейкоцитов) > 10 г/л.

• Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - PaO2/FiO2 <200

  - острое начало

  • двусторонние инфильтраты легких на рентгенограмме грудной клетки
  • отсутствие сердечной недостаточности
• Отек легких (клиническое описание по рентгенограмме грудной клетки)

• Реинтубация. - Срок оценки осложнений: 30 дней.

  7. Риски и дискомфорты

Защита людей

- Участие человека и его характеристики. Существует риск нарушения конфиденциальности индивидуально идентифицируемой медицинской информации. В базе данных будут храниться обезличенные данные с использованием присвоенного идентификатора во всех документах, связанных с исследованием. Как только пациент согласится с протоколом, ему или ей будет присвоен уникальный идентификационный номер пациента. В результате база данных исследования будет хранить строго обезличенные данные с использованием произвольного идентификатора участника; бумажные формы будут храниться в безопасном месте и использоваться только для планирования контактов; и связующая таблица, связывающая два объекта, будет храниться в еще одном безопасном месте.

После начала исследования все данные будут собраны и обработаны с использованием строгих методов контроля качества. По мере заполнения форм данных исследовательский персонал вводит их в обезличенную базу данных с безопасным доступом. Все бумажные формы будут храниться в запертом шкафу в запертом помещении охраняемого здания. Ни имя пациента, ни любая другая личная информация не будут использоваться в каких-либо отчетах или публикациях, являющихся результатом этого исследования.

Потенциальные риски:

Исследование не повлияет на план операции хирурга или пациента. Участник может подвергнуться риску, если у него возникнет побочная реакция на лекарство (дексмедетомидин). Сообщалось, что дексмедетомидин имеет следующие клинические побочные эффекты:

• Брадикардия
• Гипотония

• Сонливость

  8. Преимущества. Более глубокое понимание возможных механизмов защиты легких от дексмедетомидина.

Пациенты в группе дексмедетомидина также могут получить пользу от лучшего контроля боли, учитывая анальгетический эффект дексмедетомидина длительного действия.

9. Статистический анализ

Будет проведен исследовательский анализ исходных демографических и клинических характеристик. Соблюдение протокола приема дексмедетомидина и/или плацебо будет рассчитываться как процент полного соблюдения режима приема любого раствора, как указано выше. Технико-экономическое обоснование будет определяться как соответствие более чем на 80%. Обе группы будут сравниваться по показателям ультразвукового исследования легких на каждой стороне (оперативной и неоперативной) грудной клетки в отделении интенсивной терапии и в первые и вторые послеоперационные дни. Аналогично, вторичные исходы (диафрагмальная дисфункция, легочные осложнения) будут сравниваться между обеими группами. группы. Наш анализ будет скорректирован с учетом множественных гипотез тестирования. Предполагаемый размер выборки составляет 100 пациентов (по 50 пациентов в каждой группе), предполагая среднее значение LUS 14 против 11 между контрольной и интервенционной группами соответственно, со стандартным отклонением 5, отсутствием последующего наблюдения 10%, альфа-ошибкой. 0,05 и 80% мощности. Весь статистический анализ будет выполняться в Stata v14.0 (Колледж-Стейшн, Техас, США).

Анализ:

Непрерывные переменные будут представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD) или медиана с соответствующими интерквартильными диапазонами на основе распределения данных, которое будет определено с помощью теста Колмогорова. Дихотомические переменные будут представлены в виде чисел (процентов). Межгрупповые сравнения непрерывных переменных будут проводиться с использованием независимого t-критерия Стьюдента. Значения P <0,05 будут считаться статистически значимыми. Описательная статистика будет использоваться для сообщения демографических данных пациентов и исходных характеристик.

Будет сообщена доля участников с послеоперационными легочными осложнениями при поступлении (единицы измерения: процент). Со-исследователь извлечет эту информацию из электронных медицинских карт пациента.