胸外科手术后右美托咪定输注和术后肺通气

右美托咪定是一种节省阿片类药物的麻醉剂，对呼吸驱动和缺氧性肺血管收缩 (HPV) 等适应性生理过程影响极小。 最近的转化研究表明，在单肺通气 (OLV) 下的胸外科手术中，右美托咪定与减少肺泡炎症和改善呼吸力学有关。 然而，尚不清楚这些结果是否会转化为更好的术后肺通气和更好的肺部结果。 已经假设了几种生物学机制来解释右美托咪定的肺保护作用。 基于 OLV 下的实验模型，右美托咪定已被证明可以通过抑制炎症途径来最大程度地减少机械通气引起的肺损伤，从而促进肺功能恢复，改善呼吸力学，并可能预防术后肺部并发症 (PPC)。 还有临床证据表明，右美托咪定可以改善呼吸力学，并预防非心肺并发症，例如成人心脏手术患者的急性肾损伤（AKI），以及心脏病和非心脏病患者的谵妄。

BWH 麻醉科的研究小组最近对右美托咪定在胸外科手术中的现有证据进行了荟萃分析，证明了右美托咪定对肺不张和低氧血症的有益作用，具有低到中度的确定性。 不幸的是，目前关于这一主题的试验样本量有限，并且不能提供准确和标准化的结果测量。 右美托咪定已被证明具有器官保护特性，但没有确凿的证据支持其在胸外科手术中用于肺保护。 该试验将首次证明右美托咪定对术后肺通气轨迹和超声测量的膈肌偏移的影响。 此外，还将评估右美托咪定预防胸外科肺部并发症的大型随机对照试验的可行性。 值得注意的是，所有关于这个主题的试验都是在亚洲进行的（限制了其普遍性），规模相对较小（样本量为 30-50 名患者），并且主要研究呼吸力学。

术后肺部并发症在接受胸外科手术的患者中相对常见。 PPC的发展增加了住院费用（5,000-10,000美元），延长住院时间（2-3天），并影响康复质量。 同样，肺通气损失被认为是 OLV 引起的肺损伤的亚临床特征，这种情况在胸外科手术后可能持续数天。 人们提出了几种保护性通气策略来预防 PPC，例如低潮气量 (TV)（即 TV [< 6mL/kg] 和肺泡复张），但文献显示的结果相互矛盾，并且肺部并发症的发生率仍在不断发生。 因此，当务之急是在胸外科研究和实施新型药物肺保护干预措施，以预防肺通气损失和随后的肺部并发症。

在本研究方案中，右美托咪定被假定为一种可能具有肺部临床益处的辅助药物。 先前的证据表明可能对肺不张、低氧血症和肺炎有影响，但证据的质量为低至中等。 在胸外科中进行右美托咪定和肺通气的试点试验将有助于评估大型随机试验的可行性。

2. 具体目的和目标

目标#1：确定评估右美托咪定对胸外科术后肺通气影响的试验的可行性。

目标#2：比较右美托咪定给药方案与安慰剂对术后肺通气和肺部超声测量的膈肌偏移的影响。

目标#3：评估单肺通气胸外科手术期间对右美托咪定给药方案的依从性。

3. 研究设计的概述

这将是一项随机、安慰剂对照、双盲、试点试验，有两个平行组（1:1 比例）接受右美托咪定（诱导后 30 分钟内初始推注 1 mcg/kg，随后输注率为 0.3 mcg/kg/hr，将在手术结束前 30-45 分钟停止，或达到最大剂量 2mcg/kg（以先到者为准）或安慰剂（乳酸林格剂作为推注，然后在手术室进行维持输注）与干预组相同）。

右美托咪定经常在胸外科手术中使用。 根据布莱根妇女医院的当地数据，过去三年进行的胸部手术中有三分之一使用了右美托咪定。 然而，对于最佳给药方案尚未达成共识，因此临床实践具有高度异质性（推注与连续输注），并且主要取决于麻醉提供者的偏好。 在布莱根妇女医院，右美托咪定的剂量通常为 0.5 mcg/kg，但根据就诊偏好和经验而有所不同。 鉴于右美托咪定给药的异质性做法，目标之一是评估遵守右美托咪定方案的可行性，在诱导后 30 分钟内使用 1 mcg/kg 的初始负荷剂量，然后连续输注 0.3 mcg/kg/hr 。 手术结束前 30-45 分钟或达到最大剂量 2 mcg/kg 后（以先到者为准）将停止输注。 对照组将接受乳酸林格氏剂（类似的推注，然后以与干预组相同的速率维持输注）。

4. 科目选择

纳入标准：

• 接受肺叶切除术和/或肺段切除术的成年患者（年龄>18 岁至80 岁）。

排除标准：

• 紧急或急诊胸外科手术。
• 其他伴随的非肺部手术（胸膜切除术、膈肌手术、心包穿刺术、食管手术、胸腺切除术）。
• 既往接受过肺切除手术。
• 硬膜外阻滞用于术中或术后镇痛。
• 术前心律失常（一级或二级房室传导阻滞，无起搏器）或明显心动过缓（心率<50）。
• 术前低血压（平均动脉血压<65 mmHg）。
• 严重的功能性肝脏或肾脏疾病。
• 非英语人士
• 同意撤回。

个人身份识别将每天通过 Epic 完成。 胸部手术清单将由一名联合研究者每天审核。 我们将在手术前 24-48 小时通过电话联系个人，询问预筛选问题并确定他们参与研究的兴趣。 手术当天，患者将在术前区域获得一名共同研究者的同意。

女性和少数族裔将参与这项研究，并将反映在布莱根妇女医院 (BWH) 接受合格手术的胸外科人群。 根据之前对该患者群体进行的研究，我们估计样本群体将包括 57% 的女性、约 6% 的非洲裔美国人、5% 的亚洲人和 11% 的拉丁裔人。 65岁以上患者占52%，低收入人群占4%。 研究人员将尽一切努力确保性别、种族和民族的比例代表性（受试者是胸外科患者的样本），因此研究人员预计这些估计值不会出现重大偏差。

5. 科目招生

将使用预定的随机序列将个体分配到组中，该随机序列将使用渐近最大程序生成（https://crandomization.cancer.gov/about/）。 我们将在手术前 24-48 小时内通过电话联系符合条件的患者，询问预筛选问题并评估参与研究的可能性。 手术当天，一名研究人员将与参与者联系，他将解释试验的更多细节，并在平板电脑上提供电子知情同意书（电子同意书）。

6. 研究程序

我们将在前一天联系药房，根据随机列表开始处理研究药物。 研究合作者将前瞻性地收集术中信息，包括开始研究药物的时间、肺隔离时间、两次肺通气时间、呼吸力学以及对给药方案的依从性。 术后，将对患者进行2天的随访。 在 PACU 中，研究人员将扫描双肺的前象限、侧象限和后象限，估计肺部超声评分（参见附录）并保存图像。 第二名独立调查员将独立评估分数。 一系列评估将在术前（术前区域）、手术后恢复区域以及术后第 1 天和第 2 天进行。并发症的评估将在术后第 30 天结束。 安全结果和肺部并发症将由另一位盲法研究者收集。

主要结果：

• 如 Monastesse 等人所述，在麻醉后护理室 (PACU) 通过超声测量肺通气评分。 连续评估将在术后第 1 天和第 2 天（POD1 和 POD2）进行：测量时间范围为 2 天。

次要结果：

• 膈肌功能障碍：定义为膈肌偏移<1cm
• 术中低氧血症（SpO2 < 90%）
• 术后肺不张（肺塌陷的放射学证据：描述性参数）

• 肺炎

  - 实变的放射学证据（描述性参数），

  - 发烧（温度T>38.5C）

  • 白细胞计数 (WBC) > 10G/L。

• 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - 急性发作

  • 胸片显示双侧肺部浸润
  • 无心力衰竭
• 肺水肿（胸部X光片的临床描述

• 重新插管。 - 并发症评估时限：30 天。

  7. 风险和不适

保护人类受试者

- 人类受试者的参与和特征个人可识别的健康信息存在违反保密性的风险。 数据库将使用所有研究相关文档上指定的 ID 来删除识别数据。 一旦患者同意该协议，他或她将被分配一个唯一的患者识别号码。 因此，研究数据库将使用任意参与者 ID 来保存严格去识别化的数据；纸质表格将存储在安全位置，仅供安排联系时参考；关联两个实体的桥接表将存储在另一个安全位置。

研究开始后，将使用严格的质量控制方法收集和处理所有数据。 数据表格完成后，研究人员将把它们输入到安全访问去识别化数据库中。 所有纸质表格将存放在安全建筑内上锁房间的上锁柜子中。 本研究产生的任何报告或出版物中都不会使用患者姓名或任何其他个人识别信息。

潜在风险：

该研究不会改变外科医生或患者的手术计划。 如果参与者对药物（右美托咪定）有不良反应，则可能面临风险。 据报道右美托咪定具有以下临床副作用：

• 心动过缓
• 低血压

• 嗜睡

  8. 益处 增加对右美托咪定可能的肺保护机制的了解。

鉴于右美托咪定的长效镇痛作用，右美托咪定组的患者也可能受益于更好的疼痛控制。

9. 统计分析

将进行基线人口统计和临床特征的探索性分析。 对右美托咪定和/或安慰剂方案的依从性将计算为完全依从上述任一溶液给药的百分比。 可行性将被定义为大于 80% 的合规性。 将比较两组在 PACU 时胸部每侧（手术与非手术）以及术后第 1 天和第 2 天的肺部超声评分。同样，将比较两组之间的次要结果（膈肌功能障碍、肺部并发症）组。 我们的分析将针对多重测试假设进行调整。 估计样本量为 100 名患者（每组 50 名患者），假设对照组和干预组之间的平均 LUS 分别为 14 比 11，标准差为 5，缺失随访率为 10%，α 误差0.05 和 80% 功率。 所有统计分析都将在 Stata v14.0（美国德克萨斯州大学城）中进行。

分析：

连续变量将报告为平均值±标准差（SD）或中位数及其相应的基于数据分布的四分位数范围，这将使用柯尔莫哥洛夫检验确定。 二分变量将报告为数字（百分比）。 将使用独立学生 t 检验进行连续变量的组间比较。 P 值 < 0.05 将被视为具有统计显着性。 描述性统计数据将用于报告患者人口统计数据和基线特征。

将报告入院期间出现术后肺部并发症的参与者比例（单位：百分比）。 这将由共同研究者从患者的电子医疗健康记录中提取。