Dexmedetomidininfusion och postoperativ lungluftning efter thoraxkirurgi

Dexmedetomidin är ett opioidsparande bedövningsmedel med minimal effekt på adaptiva fysiologiska processer såsom andningsdrift och hypoxisk pulmonell vasokonstriktion (HPV). Ny translationell forskning har visat att dexmedetomidin är associerat med mindre alveolär inflammation och bättre andningsmekanism vid bröstkirurgi under enlungventilation (OLV). Det är dock oklart om sådana resultat leder till bättre postoperativ lungluftning och överlägsna lungresultat. Flera biologiska mekanismer har postulerats för att förklara de lungskyddande effekterna av dexmedetomidin. Baserat på experimentella modeller under OLV har dexmedetomidin visat sig minimera mekanisk ventilationsinducerad lungskada genom hämning av inflammatoriska vägar, vilket förbättrar lungfunktionsåterhämtningen, förbättrar andningsmekaniken och potentiellt förhindrar postoperativa lungkomplikationer (PPC). Det finns också kliniska bevis som tyder på att dexmedetomidin kan förbättra andningsmekaniken samt förhindrar icke-kardiopulmonella komplikationer såsom akut njurskada (AKI) hos vuxna hjärtkirurgiska patienter, såväl som delirium hos både hjärt- och icke-kardiella patienter.

Forskargruppen från BWH anestesiavdelning har nyligen genomfört en metaanalys om den aktuella evidensen för dexmedetomidin vid thoraxkirurgi, som visar gynnsamma effekter vid atelektas och hypoxemi med låg till måttlig säkerhet. Tyvärr har nuvarande försök på detta ämne begränsad urvalsstorlek och ger inte korrekta och standardiserade resultatmätningar. Dexmedetomidin har visat sig ha organskyddande egenskaper, men det finns inga avgörande bevis som stödjer dess användning för lungskydd vid thoraxkirurgi. Denna studie skulle vara den första som visar en effekt av dexmedetomidin på banan för postoperativ lungluftning och diafragmatisk exkursion mätt med ultraljud. Vidare kommer genomförbarheten av en stor, randomiserad kontrollerad studie på dexmedetomidin för förebyggande av lungkomplikationer vid thoraxkirurgi att bedömas. Det är viktigt att notera att alla prövningar som genomförts på detta ämne har utförts i Asien (begränsar dess generaliserbarhet), är relativt små (provstorlekar på 30-50 patienter) och har huvudsakligen studerat andningsmekanik.

Postoperativa lungkomplikationer är relativt vanliga bland patienter som genomgår thoraxkirurgi. Utvecklingen av PPC ökar sjukhuskostnaderna (5 000-10 000 USD), förlänger sjukhusvistelsen (2-3 dagar) och påverkar kvaliteten på återhämtningen. På liknande sätt anses lungluftningsförlust vara en subklinisk egenskap hos lungskada inducerad av OLV, som kan kvarstå i flera dagar efter thoraxkirurgi. Flera skyddande ventilationsstrategier har föreslagits för att förhindra PPC, såsom låg tidalvolym (TV) (dvs TV [< 6 ml/kg] och alveolär rekrytering), men litteraturen visar motstridiga resultat och förekomsten av lungkomplikationer fortsätter att inträffa . Därför är det absolut nödvändigt att studera och implementera nya, farmakologiska lungskyddande ingrepp vid thoraxkirurgi för att förhindra lungförlust och efterföljande lungkomplikationer.

I detta studieprotokoll postuleras dexmedetomidin som ett komplement med möjliga pulmonella kliniska fördelar. Tidigare bevis tyder på en möjlig effekt på atelektas, hypoxemi och lunginflammation, men bevissäkerheten är låg till måttlig. Att genomföra ett pilotförsök på dexmedetomidin och lungluftning vid thoraxkirurgi skulle vara användbart för att bedöma genomförbarheten för en stor, randomiserad studie.

2. Specifika mål och mål

Mål #1: Att fastställa genomförbarheten av en studie som bedömer effekten av administrering av dexmedetomidin på postoperativ lungluftning efter thoraxkirurgi.

Mål #2: Att jämföra effekten av administreringsprotokollet för dexmedetomidin kontra placebo på postoperativ lungluftning och diafragmatisk exkursion mätt med lungultraljud.

Mål #3: Att utvärdera efterlevnaden av ett protokoll för administrering av dexmedetomidin under thoraxkirurgi under enlungventilation.

3. Allmän beskrivning av studiedesign

Detta kommer att vara en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind pilotstudie med två parallella grupper (förhållande 1:1) som får antingen dexmedetomidin (initial bolus på 1 mcg/kg under 30 minuter efter induktion, följt av en infusionshastighet på 0,3 mcg/kg/timme som kommer att stoppas 30-45 minuter före slutet av operationen eller när en maximal dos på 2mcg/kg har uppnåtts, beroende på vilket som inträffar först) eller placebo (laktatringer som bolus följt av underhållsinfusion vid samma frekvens av interventionsgruppen).

Dexmedetomidin administreras ofta vid thoraxkirurgi. Med hjälp av lokala data från Brigham and Women's Hospital, användes dexmedetomidin i en tredjedel av de thoraxingrepp som utförts under de senaste tre åren. Det finns dock ingen konsensus om det optimala administreringsprotokollet, därför är klinisk praxis mycket heterogen (bolus kontra kontinuerlig infusion) och beror mest på preferenser hos anestesileverantörer. På Brigham and Women's Hospital är dosen av dexmedetomidin vanligtvis 0,5 mikrogram/kg men varierar beroende på vårdande preferenser och erfarenhet. Med tanke på de heterogena metoderna för administrering av dexmedetomidin är ett av målen att bedöma möjligheten att följa ett dexmedetomidinprotokoll med en initial laddningsdos på 1 mcg/kg under 30 minuter efter induktion följt av en kontinuerlig infusion av 0,3 mcg/kg/timme . Infusionen avbryts 30-45 minuter före slutet av operationen eller när en maximal dos på 2 mikrogram/kg har uppnåtts, beroende på vilket som inträffar först. Kontrollgruppen kommer att få laktatringer (liknande bolus följt av underhållsinfusion i samma takt som interventionsgruppen).

4. Ämnesval

Inklusionskriterier:

• Vuxna patienter (ålder >18 år till 80 år) som genomgår lobektomi och/eller segmentektomi.

Exklusions kriterier:

• Brådskande eller akut thoraxkirurgi.
• Andra samtidiga icke-pulmonella ingrepp (pleurektomi, diafragmatiska procedurer, perikardiocentes, esofagusingrepp, tymektomi).
• Tidigare lungresektionsoperation.
• Epiduralblockad för intraoperativ eller postoperativ analgesi.
• Preoperativ arytmi (första eller andra gradens AV-block utan pacemaker) eller signifikant bradykardi (puls < 50).
• Preoperativ hypotoni (medelartärt blodtryck < 65 mmHg).
• Allvarlig funktionell lever- eller njursjukdom.
• Icke engelsktalande
• Återkallande av samtycke.

Identifiering av individer kommer att slutföras varje dag genom Epic. Listan över thoraxoperationer kommer att granskas varje dag av en av medutredarna. Individer kommer att kontaktas via telefon 24-48 timmar före operationen för förundersökningsfrågor och för att fastställa deras intresse för att delta i studien. Individer kommer att godkännas på operationsdagen på det preoperativa området av en av medutredarna.

Kvinnor och minoriteter kommer att vara representerade i denna studie och kommer att återspegla den thoraxkirurgiska populationen vid Brigham and Women's Hospital (BWH) som genomgår de kvalificerade procedurerna. Baserat på tidigare studier utförda på denna patientpopulation uppskattar vi att urvalspopulationen kommer att vara 57 % kvinnor, cirka 6 % afroamerikaner, 5 % asiatiska och 11 % latino. Patienter över 65 år utgör 52 % och låginkomstbefolkningen är 4 %. Utredarna kommer att göra allt för att säkerställa proportionell representation av kön/kön, ras och etnicitet (försökspersonerna är ett urval av bröstkirurgiska patienter), så utredarna förväntar sig inte signifikanta avvikelser från dessa uppskattningar.

5. Ämnesregistrering

Tilldelning av individer till grupperna kommer att utföras med hjälp av en förutbestämd randomiserad sekvens, som kommer att genereras med den asymptotiska maximala proceduren (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Berättigade patienter kommer att kontaktas via telefonsamtal inom 24-48 timmar före operationen för förundersökningsfrågor och bedöma eventuellt deltagande i studien. På operationsdagen kommer deltagaren att kontaktas av en av utredarna som kommer att förklara ytterligare detaljer om prövningen och ge ett elektroniskt informerat samtycke (e-Consent) på en surfplatta.

6. STUDIEPROCEDURER

Apoteket kommer att kontaktas dagen innan för att börja bearbeta studieläkemedlet baserat på randomiseringslistan. En forskningssamarbetspartner kommer att samla in intraoperativ information prospektivt, inklusive tid för att starta studieläkemedlet, tidpunkt för lungisolering, tidpunkt för två lungventilation, andningsmekanik och överensstämmelse med administreringsprotokoll. Under den postoperativa perioden kommer patienterna att följas upp i 2 dagar. I PACU kommer en utredare att skanna främre, laterala och bakre kvadranter av båda lungorna, uppskatta lungultraljudspoängen (se bilaga) och spara bilderna. En andra oberoende utredare kommer att uppskatta poängen oberoende. Seriella bedömningar kommer att göras preoperativt (i det preoperativa området), omedelbart efter operation i återhämtningsområdet och vid postoperativa dag 1 och 2. Bedömningen av komplikationer avslutas vid postoperativ dag 30. Säkerhetsresultat och pulmonella komplikationer kommer att samlas in av en annan blindad utredare.

Primärt resultat:

• Poäng för lungluftning mätt med ultraljud vid post-anestesivårdenheten (PACU) enligt beskrivning av Monastesse et al. Seriella bedömningar kommer att utföras på postoperativa dagar 1 och 2 (POD1 och POD2): tidsram för mätningar 2 dagar.

Sekundära resultat:

• Diafragmatisk dysfunktion: definieras som en diafragmatisk exkursion < 1 cm
• Intraoperativ hypoxemi (SpO2 < 90 %)
• Postoperativ atelektas (röntgenbevis på lungkollaps: beskrivande parameter)

• Lunginflammation

  - radiologiska bevis på konsolidering (beskrivande parameter),

  - feber (temperatur T>38,5C)

  • antal vita blodkroppar (WBC) > 10G/L.

• Acute respiratory distress syndrome (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - plötslig början

  • bilaterala lunginfiltrat på lungröntgen
  • frånvaro av hjärtsvikt
• Lungödem (klinisk beskrivning från lungröntgen

• Återtubation. - Tidsram för bedömning av komplikationer: 30 dagar.

  7. Risker och obehag

Skydd av mänskliga ämnen

- Mänskligt ämnes engagemang och egenskaper Det finns en risk för brott mot sekretess med individuellt identifierbar hälsoinformation. Databasen kommer att ha avidentifierade data med ett tilldelat ID på alla studierelaterade dokument. När patienten samtycker till protokollet kommer han eller hon att tilldelas ett unikt patientidentifieringsnummer. Som ett resultat kommer studiedatabasen att innehålla strikt avidentifierade data med hjälp av ett godtyckligt deltagar-ID; pappersformulär kommer att lagras på en säker plats och refereras endast för schemaläggning av kontakter; och en bryggtabell som associerar de två enheterna kommer att lagras på ytterligare en säker plats.

När studien påbörjas kommer all data att samlas in och bearbetas med rigorösa kvalitetskontrollmetoder. När dataformulären är ifyllda kommer de att föras in av forskarpersonalen i den avidentifierade databasen för säker åtkomst. Alla pappersblanketter kommer att förvaras i ett låst skåp i ett låst rum i en säker byggnad. Varken patientens namn eller någon annan personligt identifierande information kommer att användas i några rapporter eller publikationer som härrör från denna studie.

Potentiella risker:

Studien kommer inte att ändra kirurgens eller patientens plan för operation. En deltagare kan vara i riskzonen om de får en negativ reaktion på medicinen (dexmedetomidin). Dexmedetomidin har rapporterats ha följande kliniska biverkningar:

• Bradykardi
• Hypotoni

• Sömnighet

  8. Fördelar Ökad förståelse för dexmedetomidins möjliga lungskyddsmekanismer.

Patienter i dexmedetomidingruppen kan också dra nytta av bättre smärtkontroll med tanke på de långtidsverkande smärtstillande effekterna av dexmedetomidin.

9. Statistisk analys

En explorativ analys av demografiska och kliniska baslinjeegenskaper kommer att utföras. Överensstämmelse med protokollet för dexmedetomidin och/eller placebo kommer att beräknas som en procentandel av fullständig överensstämmelse med administreringen av endera lösningen enligt ovan. Genomförbarhet kommer att definieras som en efterlevnad som är större än 80 %. Båda grupperna kommer att jämföras i termer av lungultraljudspoäng i varje sida (operativ vs icke-operativ) av bröstkorgen vid PACU, och postoperativ dag 1 och 2. På liknande sätt kommer sekundära utfall (diafragmatisk dysfunktion, lungkomplikationer) att jämföras mellan båda grupper. Vår analys kommer att justeras för hypoteser om flera tester. Den uppskattade urvalsstorleken är 100 patienter (50 patienter i varje grupp) med antagande om en medel-LUS på 14 vs 11 mellan kontroll- respektive interventionsgruppen, med en standardavvikelse på 5, en saknad uppföljning på 10 %, ett alfafel på 0,05 och 80 % effekt. Alla statistiska analyser kommer att utföras i Stata v14.0 (College Station, TX, USA).

Analys:

Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som medel ± standardavvikelse (SD) eller median med motsvarande interkvartilintervall baserat på fördelningen av data, som kommer att bestämmas med Kolmogorov-testet. Dikotoma variabler kommer att rapporteras som siffror (procent). Jämförelser mellan grupper av kontinuerliga variabler kommer att utföras med hjälp av det oberoende Student t-testet. P-värden < 0,05 anses vara statistiskt signifikanta. Beskrivande statistik kommer att användas för att rapportera patientdemografi och baslinjeegenskaper.

Andel deltagare med postoperativa lungkomplikationer under inläggningen kommer att rapporteras (enheter: procent). Detta kommer att extraheras från patientens elektroniska medicinska journaler av en medutredare.