Dexmedetomidine-infusie en postoperatieve longbeluchting na thoraxchirurgie

Dexmedetomidine is een opioïdsparend anestheticum met een minimaal effect op adaptieve fysiologische processen zoals ademhalingsprikkels en hypoxische pulmonale vasoconstrictie (HPV). Recent translationeel onderzoek heeft aangetoond dat dexmedetomidine geassocieerd is met minder alveolaire ontstekingen en betere ademhalingsmechanismen bij thoracale chirurgie onder ventilatie met één long (OLV). Het is echter onduidelijk of dergelijke resultaten zich vertalen in een betere postoperatieve longbeluchting en superieure longresultaten. Er zijn verschillende biologische mechanismen gepostuleerd om de longbeschermende effecten van dexmedetomidine te verklaren. Op basis van experimentele modellen onder OLV is aangetoond dat dexmedetomidine door mechanische ventilatie geïnduceerde longbeschadiging minimaliseert door de remming van ontstekingsroutes, waardoor het herstel van de longfunctie wordt verbeterd, de ademhalingsmechanica wordt verbeterd en mogelijk postoperatieve longcomplicaties (PPC's) worden voorkomen. Er is ook klinisch bewijs dat suggereert dat dexmedetomidine de ademhalingsmechanismen kan verbeteren en niet-cardiopulmonale complicaties kan voorkomen, zoals acuut nierletsel (AKI) bij volwassen hartchirurgische patiënten, evenals delirium bij zowel hart- als niet-hartpatiënten.

De onderzoeksgroep van de anesthesieafdeling van BWH heeft onlangs een meta-analyse uitgevoerd over het huidige bewijsmateriaal over dexmedetomidine bij thoraxchirurgie, waarbij gunstige effecten bij atelectase en hypoxemie met lage tot matige zekerheid werden aangetoond. Helaas hebben de huidige onderzoeken naar dit onderwerp een beperkte steekproefgrootte en bieden ze geen nauwkeurige en gestandaardiseerde uitkomstmetingen. Er is aangetoond dat dexmedetomidine orgaanbeschermende eigenschappen heeft, maar er is geen sluitend bewijs dat het gebruik ervan voor longbescherming bij thoracale chirurgie ondersteunt. Dit onderzoek zou het eerste zijn dat een effect van dexmedetomidine op het traject van postoperatieve longbeluchting en diafragmatische excursie aantoont, gemeten met behulp van echografie. Bovendien zal de haalbaarheid van een grote, gerandomiseerde gecontroleerde studie met dexmedetomidine voor de preventie van longcomplicaties bij thoraxchirurgie worden beoordeeld. Het is belangrijk op te merken dat alle onderzoeken die over dit onderwerp zijn uitgevoerd in Azië zijn uitgevoerd (wat de generaliseerbaarheid ervan beperkt), relatief klein zijn (steekproefomvang van 30-50 patiënten) en voornamelijk de ademhalingsmechanica hebben bestudeerd.

Postoperatieve longcomplicaties komen relatief vaak voor bij patiënten die een thoraxchirurgie ondergaan. De ontwikkeling van PPC's verhoogt de ziekenhuiskosten (5.000-10.000 USD), verlengt de duur van het ziekenhuisverblijf (2-3 dagen) en beïnvloedt de kwaliteit van het herstel. Op dezelfde manier wordt longbeluchtingsverlies beschouwd als een subklinisch kenmerk van longletsel veroorzaakt door OLV, dat enkele dagen na thoraxchirurgie kan aanhouden. Er zijn verschillende beschermende beademingsstrategieën voorgesteld om PPC’s te voorkomen, zoals een laag teugvolume (TV) (d.w.z. TV [< 6 ml/kg] en alveolaire rekrutering), maar de literatuur laat tegenstrijdige resultaten zien en de incidentie van longcomplicaties blijft voorkomen. . Daarom is het absoluut noodzakelijk om nieuwe, farmacologische longbeschermende interventies bij thoracale chirurgie te bestuderen en te implementeren ter voorkoming van verlies van longbeluchting en daaropvolgende longcomplicaties.

In dit onderzoeksprotocol wordt dexmedetomidine gepostuleerd als een aanvulling met mogelijke klinische voordelen voor de longen. Eerder bewijs suggereert een mogelijk effect op atelectasis, hypoxemie en longontsteking, maar de zekerheid van het bewijsmateriaal is laag tot matig. Het uitvoeren van een pilotstudie met dexmedetomidine en longbeluchting bij thoracale chirurgie zou nuttig zijn om de haalbaarheid van een grote, gerandomiseerde studie te beoordelen.

2. Specifieke doelstellingen

Doelstelling nr. 1: Vaststellen van de haalbaarheid van een onderzoek waarin het effect van toediening van dexmedetomidine op de postoperatieve longbeluchting na thoraxchirurgie wordt beoordeeld.

Doelstelling nr. 2: Vergelijken van het effect van het toedieningsprotocol van dexmedetomidine versus placebo op postoperatieve longbeluchting en diafragmatische excursie gemeten door middel van longechografie.

Doelstelling #3: Het evalueren van de naleving van een protocol voor toediening van dexmedetomidine tijdens thoracale chirurgie onder beademing met één long.

3. Algemene beschrijving van het studieontwerp

Dit zal een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde pilotstudie zijn met twee parallelle groepen (verhouding 1:1) die ofwel dexmedetomidine krijgen (initiële bolus van 1 mcg/kg gedurende 30 minuten na inductie, gevolgd door een infusiesnelheid van 0,3). mcg/kg/uur dat 30-45 minuten vóór het einde van de operatie zal worden gestopt of zodra een maximale dosis van 2 mcg/kg is bereikt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet) of placebo (lactaatringer als bolus gevolgd door een onderhoudsinfuus op de hetzelfde percentage van de interventiegroep).

Dexmedetomidine wordt vaak toegediend bij thoraxchirurgie. Op basis van lokale gegevens van het Brigham and Women's Hospital werd dexmedetomidine gebruikt bij een derde van de thoracale procedures die de afgelopen drie jaar werden uitgevoerd. Er bestaat echter geen consensus over het optimale toedieningsprotocol, daarom is de klinische praktijk zeer heterogeen (bolus versus continue infusie) en hangt deze grotendeels af van de voorkeuren van anesthesieleveranciers. In het Brigham and Women's Hospital is de dosis dexmedetomidine doorgaans 0,5 mcg/kg, maar deze varieert afhankelijk van de voorkeuren en ervaring van de arts. Gezien de heterogene praktijken bij de toediening van dexmedetomidine, is een van de doelstellingen het beoordelen van de haalbaarheid van het volgen van een dexmedetomidineprotocol met een initiële oplaaddosis van 1 mcg/kg gedurende 30 minuten na inductie, gevolgd door een continu infuus van 0,3 mcg/kg/uur. . De infusie wordt 30-45 minuten vóór het einde van de operatie gestopt of zodra een maximale dosis van 2 mcg/kg is bereikt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De controlegroep krijgt lactaatringer (soortgelijke bolus gevolgd door een onderhoudsinfuus met dezelfde snelheid als de interventiegroep).

4. Onderwerpselectie

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten (leeftijd >18 jaar tot 80 jaar) die een lobectomie en/of segmentectomie ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Spoed- of spoedchirurgie aan de thorax.
• Andere gelijktijdige niet-pulmonale procedures (pleurectomie, diafragmatische procedures, pericardiocentese, slokdarmprocedures, thymectomie).
• Eerdere longresectiechirurgie.
• Epiduraal blok voor intraoperatieve of postoperatieve analgesie.
• Preoperatieve aritmie (eerste- of tweedegraads AV-blok zonder pacemaker) of significante bradycardie (hartslag < 50).
• Preoperatieve hypotensie (gemiddelde arteriële bloeddruk < 65 mmHg).
• Ernstige functionele lever- of nierziekte.
• Niet-Engelssprekenden
• Intrekking van toestemming.

Identificatie van individuen zal elke dag via Epic worden voltooid. De lijst met thoraxoperaties wordt elke dag door een van de medeonderzoekers beoordeeld. Er wordt 24 tot 48 uur vóór de operatie telefonisch contact opgenomen met personen voor pre-screeningsvragen en om hun interesse in deelname aan het onderzoek vast te stellen. Individuen zullen op de dag van de operatie in het preoperatieve gebied toestemming krijgen van een van de medeonderzoekers.

Vrouwen en minderheden zullen in dit onderzoek vertegenwoordigd zijn en een weerspiegeling zijn van de thoracale chirurgiepopulatie in het Brigham and Women's Hospital (BWH) die de in aanmerking komende procedures ondergaat. Op basis van eerdere onderzoeken die bij deze patiëntenpopulatie zijn uitgevoerd, schatten we dat de steekproefpopulatie 57% vrouw, ongeveer 6% Afro-Amerikaans, 5% Aziatisch en 11% Latino zal zijn. Patiënten ouder dan 65 jaar vormen 52% en de bevolking met een laag inkomen is 4%. De onderzoekers zullen er alles aan doen om een ​​evenredige vertegenwoordiging op basis van geslacht/geslacht, ras en etniciteit te garanderen (de proefpersonen zijn een steekproef van patiënten die een thoraxchirurgie ondergaan), dus de onderzoekers verwachten geen significante afwijkingen van deze schattingen.

5. Onderwerpinschrijving

Toewijzing van individuen aan de groepen zal worden uitgevoerd met behulp van een vooraf bepaalde gerandomiseerde reeks, die zal worden gegenereerd met behulp van de asymptotische maximale procedure (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Patiënten die in aanmerking komen, zullen binnen 24 tot 48 uur vóór de operatie telefonisch worden gecontacteerd voor vragen voorafgaand aan de screening en om de mogelijke deelname aan het onderzoek te beoordelen. Op de dag van de operatie wordt de deelnemer benaderd door een van de onderzoekers die verdere details van het onderzoek zal toelichten en een elektronische geïnformeerde toestemming (e-Consent) op een tablet zal geven.

6. STUDIEPROCEDURES

Er zal de dag ervoor contact worden opgenomen met de apotheek om het onderzoeksgeneesmiddel te gaan verwerken op basis van de randomisatielijst. Een onderzoeksmedewerker zal prospectief intra-operatieve informatie verzamelen, waaronder de tijd om met het onderzoeksgeneesmiddel te beginnen, de tijd van longisolatie, de tijd van twee longbeademingen, ademhalingsmechanismen en naleving van het toedieningsprotocol. In de postoperatieve periode worden patiënten gedurende 2 dagen gevolgd. In de PACU scant een onderzoeker de voorste, laterale en achterste kwadranten van beide longen, schat de echografiescore van de longen (zie bijlage) en slaat de beelden op. Een tweede onafhankelijke onderzoeker zal zelfstandig de scores schatten. Seriële beoordelingen zullen preoperatief worden uitgevoerd (in het preoperatieve gebied), onmiddellijk na de operatie in het herstelgebied en op postoperatieve dagen 1 en 2. De beoordeling van complicaties eindigt op postoperatieve dag 30. Veiligheidsresultaten en longcomplicaties zullen worden verzameld door een andere geblindeerde onderzoeker.

Primaire uitkomst:

• Longbeluchtingsscore gemeten via echografie op de post-anesthesiezorgeenheid (PACU), zoals beschreven door Monastesse et al. Seriële beoordelingen zullen worden uitgevoerd op postoperatieve dagen 1 en 2 (POD1 en POD2): tijdsbestek van metingen 2 dagen.

Secundaire uitkomsten:

• Diafragmatische disfunctie: gedefinieerd als een diafragmatische excursie < 1 cm
• Intraoperatieve hypoxemie (SpO2 < 90%)
• Postoperatieve atelectase (radiografisch bewijs van longcollaps: beschrijvende parameter)

• Longontsteking

  - radiologisch bewijs van consolidatie (beschrijvende parameter),

  - koorts (temperatuur T>38,5C)

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) > 10G/L.

• Acuut ademhalingsnoodsyndroom (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - acuut begin

  • bilaterale longinfiltraten op thoraxfoto
  • afwezigheid van hartfalen
• Longoedeem (klinische beschrijving op röntgenfoto van de thorax).

• Herintubatie. - Tijdschema voor beoordeling van complicaties: 30 dagen.

  7. Risico's en ongemakken

Bescherming van menselijke proefpersonen

- Betrokkenheid en kenmerken van menselijke proefpersonen Er bestaat een risico op inbreuk op de vertrouwelijkheid van individueel identificeerbare gezondheidsinformatie. De database zal geanonimiseerde gegevens bevatten met behulp van een toegewezen ID op alle studiegerelateerde documenten. Zodra de patiënt akkoord gaat met het protocol, krijgt hij of zij een uniek patiëntidentificatienummer toegewezen. Als gevolg hiervan zal de onderzoeksdatabase strikt geanonimiseerde gegevens bevatten met behulp van een willekeurige deelnemer-ID; papieren formulieren worden op een veilige locatie opgeslagen en er wordt alleen naar verwezen voor het plannen van contacten; en een overbruggingstabel die de twee entiteiten met elkaar verbindt, zal op nog een andere veilige locatie worden opgeslagen.

Bij aanvang van het onderzoek worden alle gegevens verzameld en verwerkt met behulp van strenge kwaliteitscontrolemethoden. Zodra de gegevensformulieren zijn ingevuld, worden ze door het onderzoekspersoneel ingevoerd in de beveiligde, geanonimiseerde database. Alle papieren formulieren worden bewaard in een afgesloten kast in een afgesloten ruimte in een beveiligd gebouw. Noch de naam van de patiënt, noch enige andere persoonlijk identificeerbare informatie zal worden gebruikt in rapporten of publicaties die voortkomen uit dit onderzoek.

Potentiële risico's:

Het onderzoek zal het operatieplan van de chirurg of de patiënt niet veranderen. Een deelnemer loopt mogelijk risico als hij een bijwerking op de medicatie (dexmedetomidine) krijgt. Er is gemeld dat dexmedetomidine de volgende klinische bijwerkingen heeft:

• Bradycardie
• Hypotensie

• Slaperigheid

  8. Voordelen Vergroten van het inzicht in de mogelijke longbeschermende mechanismen van dexmedetomidine.

Patiënten in de dexmedetomidinegroep kunnen ook baat hebben bij een betere pijnbeheersing, gezien de langwerkende analgetische effecten van dexmedetomidine.

9. Statistische analyse

Er zal een verkennende analyse van de demografische en klinische kenmerken bij aanvang worden uitgevoerd. Naleving van het protocol van dexmedetomidine en/of placebo zal worden berekend als een percentage van volledige naleving van de toediening van een van beide oplossingen, zoals hierboven vermeld. Haalbaarheid wordt gedefinieerd als een naleving van meer dan 80%. Beide groepen zullen worden vergeleken in termen van long-echografiescore aan elke kant (operatief versus niet-operatief) van de thorax op PACU, en postoperatief op dag 1 en 2. Op dezelfde manier zullen secundaire uitkomsten (diafragmatische disfunctie, longcomplicaties) worden vergeleken tussen beide groepen. groepen. Onze analyse zal worden aangepast voor meerdere testhypotheses. De geschatte steekproefomvang bedraagt ​​100 patiënten (50 patiënten in elke groep), uitgaande van een gemiddelde LUS van respectievelijk 14 versus 11 tussen de controle- en de interventiegroep, met een standaarddeviatie van 5, een ontbrekende follow-up van 10%, een alfafout. van 0,05 en 80% vermogen. Alle statistische analyses worden uitgevoerd in Stata v14.0 (College Station, TX, VS).

Analyse:

Continue variabelen zullen worden gerapporteerd als gemiddelden ± standaarddeviatie (SD) of mediaan met hun overeenkomstige interkwartielbereiken op basis van de verdeling van de gegevens, die zal worden bepaald met behulp van de Kolmogorov-test. Dichotome variabelen worden gerapporteerd als getallen (percentages). Vergelijkingen tussen groepen van continue variabelen zullen worden uitgevoerd met behulp van de onafhankelijke Student t-test. P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de demografische gegevens van patiënten en basiskenmerken te rapporteren.

Het percentage deelnemers met postoperatieve longcomplicaties tijdens opname wordt gerapporteerd (eenheden: percentage). Dit wordt door een medeonderzoeker uit de elektronische medische dossiers van de patiënt gehaald.