Wlew deksmedetomidyny i pooperacyjna napowietrzanie płuc po operacji klatki piersiowej

Deksmedetomidyna jest środkiem znieczulającym oszczędzającym opioidy, wywierającym minimalny wpływ na adaptacyjne procesy fizjologiczne, takie jak napęd oddechowy i niedotlenione zwężenie naczyń płucnych (HPV). Niedawne badania translacyjne wykazały, że deksmedetomidyna wiąże się z rzadszym zapaleniem pęcherzyków płucnych i lepszą mechaniką oddechową w chirurgii klatki piersiowej w wentylacji jednego płuca (OLV). Nie jest jednak jasne, czy takie wyniki przekładają się na lepsze upowietrznienie płuc po operacji i lepsze wyniki leczenia. Postulowano kilka mechanizmów biologicznych wyjaśniających ochronne działanie deksmedetomidyny na płuca. Na podstawie modeli eksperymentalnych w ramach OLV wykazano, że deksmedetomidyna minimalizuje uszkodzenie płuc wywołane wentylacją mechaniczną poprzez hamowanie szlaków zapalnych, przyspieszając w ten sposób powrót funkcji płuc, poprawiając mechanikę oddechową i potencjalnie zapobiegając pooperacyjnym powikłaniom płucnym (PPC). Istnieją również dowody kliniczne sugerujące, że deksmedetomidyna może poprawiać mechanikę oddechową, a także zapobiegać powikłaniom innym niż krążeniowo-oddechowe, takim jak ostre uszkodzenie nerek (AKI) u dorosłych pacjentów kardiochirurgicznych, a także majaczenie u pacjentów kardiologicznych i niekardiologicznych.

Grupa badawcza z oddziału anestezjologii BWH przeprowadziła niedawno metaanalizę aktualnych dowodów dotyczących stosowania deksmedetomidyny w chirurgii klatki piersiowej, wykazując z niską do umiarkowanej pewnością korzystne działanie w leczeniu niedodmy i hipoksemii. Niestety, obecne badania na ten temat mają ograniczoną wielkość próby i nie zapewniają dokładnych i standaryzowanych pomiarów wyników. Wykazano, że deksmedetomidyna ma właściwości chroniące narządy, ale nie ma jednoznacznych dowodów potwierdzających jej zastosowanie do ochrony płuc w chirurgii klatki piersiowej. Badanie to byłoby pierwszym, które wykazałoby wpływ deksmedetomidyny na trajektorię upowietrznienia płuc w okresie pooperacyjnym i wychylenie przepony mierzone za pomocą ultradźwięków. Ponadto oceniona zostanie wykonalność dużego, randomizowanego, kontrolowanego badania dotyczącego stosowania deksmedetomidyny w zapobieganiu powikłaniom płucnym w chirurgii klatki piersiowej. Należy zauważyć, że wszystkie badania na ten temat przeprowadzono w Azji (co ogranicza możliwość ich uogólnienia), są stosunkowo małe (wielkość próby 30–50 pacjentów) i dotyczyły głównie mechaniki oddechowej.

Pooperacyjne powikłania płucne są stosunkowo częste wśród pacjentów poddawanych operacjom klatki piersiowej. Rozwój PPC zwiększa koszty leczenia szpitalnego (5 000-10 000 USD), wydłuża czas pobytu w szpitalu (2-3 dni) i wpływa na jakość rekonwalescencji. Podobnie utratę upowietrznienia płuc uważa się za subkliniczną cechę uszkodzenia płuc wywołanego OLV, która może utrzymywać się przez kilka dni po operacji klatki piersiowej. Zaproponowano kilka ochronnych strategii wentylacyjnych w celu zapobiegania PPC, takich jak mała objętość oddechowa (TV) (tj. TV [< 6 ml/kg] i rekrutacja pęcherzyków płucnych), jednak w literaturze wyniki wskazują na sprzeczne wyniki, a częstość występowania powikłań płucnych nadal występuje . Dlatego konieczne jest zbadanie i wdrożenie nowych, farmakologicznych interwencji chroniących płuca w chirurgii klatki piersiowej w celu zapobiegania utracie upowietrznienia płuc i późniejszym powikłaniom płucnym.

W tym protokole badania postuluje się, że deksmedetomidyna będzie stosowana jako lek wspomagający, zapewniający możliwe korzyści kliniczne w zakresie płuc. Wcześniejsze dowody sugerowały możliwy wpływ na niedodmę, hipoksemię i zapalenie płuc, ale pewność danych naukowych jest niska do umiarkowanej. Przeprowadzenie pilotażowego badania dotyczącego deksmedetomidyny i napowietrzania płuc w chirurgii klatki piersiowej byłoby przydatne do oceny wykonalności dużego, randomizowanego badania.

2. Cele szczegółowe i zadania

Cel nr 1: Określenie wykonalności badania oceniającego wpływ podawania deksmedetomidyny na pooperacyjne upowietrznienie płuc po operacji klatki piersiowej.

Cel nr 2: Porównanie wpływu protokołu podawania deksmedetomidyny z placebo na pooperacyjne upowietrznienie płuc i wychylenie przepony mierzone za pomocą ultrasonografii płuc.

Cel nr 3: Ocena przestrzegania protokołu podawania deksmedetomidyny podczas operacji klatki piersiowej przy wentylacji jednego płuca.

3. Ogólny opis projektu badania

Będzie to randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie pilotażowe z dwiema równoległymi grupami (w stosunku 1:1) otrzymującymi deksmedetomidynę (początkowy bolus 1 mcg/kg przez 30 minut po indukcji, a następnie infuzja z szybkością 0,3 mcg/kg/h, które zostanie przerwane 30–45 minut przed zakończeniem zabiegu lub po osiągnięciu maksymalnej dawki 2 mcg/kg, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) lub placebo (dzwonek mleczanowy w postaci bolusa, po którym następuje wlew podtrzymujący o godz. taki sam odsetek jak w grupie interwencyjnej).

Deksmedetomidyna jest często podawana w chirurgii klatki piersiowej. Korzystając z lokalnych danych pochodzących ze szpitala Brigham and Women's Hospital, deksmedetomidynę zastosowano w jednej trzeciej zabiegów klatki piersiowej przeprowadzonych w ciągu ostatnich trzech lat. Nie ma jednak konsensusu co do optymalnego protokołu podawania, dlatego praktyka kliniczna jest wysoce niejednorodna (bolus vs wlew ciągły) i zależy głównie od preferencji personelu znieczulającego. W Brigham and Women's Hospital dawka deksmedetomidyny wynosi zazwyczaj 0,5 mcg/kg, ale różni się w zależności od preferencji i doświadczenia pacjenta. Biorąc pod uwagę heterogenne praktyki podawania deksmedetomidyny, jednym z celów jest ocena wykonalności przestrzegania protokołu deksmedetomidyny przy użyciu początkowej dawki nasycającej wynoszącej 1 mcg/kg w ciągu 30 minut po indukcji, a następnie ciągłego wlewu 0,3 mcg/kg/h . Wlew zostanie przerwany 30–45 minut przed zakończeniem zabiegu chirurgicznego lub po osiągnięciu maksymalnej dawki 2 µg/kg, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Grupa kontrolna otrzyma pierścień mleczanowy (podobny bolus, po którym nastąpi wlew podtrzymujący z tą samą szybkością co grupa interwencyjna).

4. Wybór przedmiotu

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli pacjenci (wiek > 18 lat do 80 lat) poddawani lobektomii i/lub segmentektomii.

Kryteria wyłączenia:

• Pilna lub nagła operacja klatki piersiowej.
• Inne współistniejące zabiegi inne niż płucne (pleurektomia, zabiegi przeponowe, osierdzie, zabiegi na przełyku, tymektomia).
• Wcześniejsza operacja resekcji płuc.
• Blokada zewnątrzoponowa do znieczulenia śródoperacyjnego lub pooperacyjnego.
• Przedoperacyjne zaburzenia rytmu (blok AV pierwszego lub drugiego stopnia bez stymulatora) lub znaczna bradykardia (częstość akcji serca < 50).
• Niedociśnienie przedoperacyjne (średnie ciśnienie tętnicze < 65 mmHg).
• Ciężka funkcjonalna choroba wątroby lub nerek.
• Osoby nie mówiące po angielsku
• Wycofanie zgody.

Identyfikacja osób będzie przeprowadzana codziennie za pośrednictwem Epic. Lista operacji klatki piersiowej będzie codziennie przeglądana przez jednego ze współbadaczy. Z wybranymi osobami skontaktujemy się telefonicznie na 24–48 godzin przed operacją w celu uzyskania pytań wstępnych i ustalenia zainteresowania udziałem w badaniu. Zgoda poszczególnych osób zostanie wyrażona w dniu operacji na obszarze przedoperacyjnym przez jednego ze współbadaczy.

W tym badaniu reprezentowane będą kobiety i mniejszości, które będą odzwierciedlać populację torakochirurgii w Brigham and Women's Hospital (BWH) poddawaną kwalifikującym się zabiegom. Na podstawie wcześniejszych badań przeprowadzonych na tej populacji pacjentów szacujemy, że próbna populacja będzie składać się z 57% kobiet, około 6% Afroamerykanów, 5% Azjatów i 11% Latynosów. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat stanowią 52%, a populacja o niskich dochodach – 4%. Badacze dołożą wszelkich starań, aby zapewnić proporcjonalną reprezentację płci, rasy i pochodzenia etnicznego (badaczami są pacjenci po operacjach klatki piersiowej), dlatego badacze nie spodziewają się znaczących odchyleń od tych szacunków.

5. Rejestracja podmiotu

Przydział osób do grup zostanie przeprowadzony przy użyciu wcześniej określonej losowej sekwencji, która zostanie wygenerowana przy użyciu asymptotycznej procedury maksymalnej (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Z kwalifikującymi się pacjentami skontaktujemy się telefonicznie w ciągu 24–48 godzin przed zabiegiem w celu uzyskania pytań wstępnych i oceny ewentualnego udziału w badaniu. W dniu zabiegu do uczestnika zwróci się jeden z badaczy, który wyjaśni dalsze szczegóły badania i przekaże elektroniczną świadomą zgodę (e-Consent) na tablecie.

6. PROCEDURY STUDIÓW

Dzień wcześniej skontaktujemy się z apteką, aby rozpocząć przetwarzanie badanego leku na podstawie listy randomizacyjnej. Współpracownik badawczy zbierze prospektywnie informacje śródoperacyjne, w tym czas rozpoczęcia podawania badanego leku, czas izolacji płuc, czas dwóch wentylacji płuc, mechanikę oddechową i zgodność z protokołem podawania. W okresie pooperacyjnym pacjenci będą obserwowani przez 2 dni. W PACU badacz skanuje przednią, boczną i tylną ćwiartkę obu płuc, ocenia wynik USG płuc (patrz Załącznik) i zapisuje obrazy. Drugi niezależny badacz niezależnie oszacuje wyniki. Oceny seryjne będą wykonywane przedoperacyjnie (w okolicy przedoperacyjnej), bezpośrednio po zabiegu w strefie rekonwalescencji oraz w 1. i 2. dobie pooperacyjnej. Ocena powikłań zakończy się w 30. dobie pooperacyjnej. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i powikłań płucnych zostaną zebrane przez innego zaślepionego badacza.

Główny wynik:

• Wynik napowietrzenia płuc mierzony za pomocą ultradźwięków na oddziale opieki po znieczuleniu (PACU), zgodnie z opisem Monastesse i in. Oceny seryjne zostaną przeprowadzone w 1. i 2. dniu pooperacyjnym (POD1 i POD2): przedział czasowy pomiarów 2 dni.

Wyniki drugorzędne:

• Dysfunkcja przepony: definiowana jako wychylenie przepony < 1 cm
• Hipoksemia śródoperacyjna (SpO2 < 90%)
• Niedodma pooperacyjna (radiograficzne dowody zapadnięcia płuc: parametr opisowy)

• Zapalenie płuc

  - radiologiczne dowody konsolidacji (parametr opisowy),

  - gorączka (temperatura T>38,5C)

  • liczba białych krwinek (WBC) > 10 G/L.

• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - ostry początek

  • obustronne nacieki w płucach na radiogramie klatki piersiowej
  • brak niewydolności serca
• Obrzęk płuc (opis kliniczny na podstawie zdjęcia RTG klatki piersiowej

• Reintubacja. - Termin oceny powikłań: 30 dni.

  7. Ryzyko i dyskomfort

Ochrona podmiotów ludzkich

- Zaangażowanie i charakterystyka człowieka Istnieje ryzyko naruszenia poufności informacji zdrowotnych umożliwiających indywidualną identyfikację. Baza danych będzie zawierać dane pozbawione cech identyfikacyjnych przy użyciu przypisanego identyfikatora we wszystkich dokumentach związanych z badaniem. Gdy pacjent wyrazi zgodę na protokół, zostanie mu przypisany unikalny numer identyfikacyjny pacjenta. W efekcie w bazie danych badania będą przechowywane dane w sposób całkowicie zdezidentyfikowany przy użyciu dowolnego identyfikatora uczestnika; formularze papierowe będą przechowywane w bezpiecznym miejscu i będą wykorzystywane wyłącznie w celu planowania kontaktów; a tabela pomostowa łącząca oba podmioty będzie przechowywana w jeszcze innym bezpiecznym miejscu.

Po rozpoczęciu badania wszystkie dane zostaną zebrane i przetworzone przy użyciu rygorystycznych metod kontroli jakości. Po wypełnieniu formularzy danych zostaną one wprowadzone przez personel badawczy do zabezpieczonej i pozbawionej danych identyfikacyjnych bazy danych. Wszystkie formularze papierowe będą przechowywane w zamykanej szafce w zamkniętym pomieszczeniu w bezpiecznym budynku. Imię i nazwisko pacjenta, ani żadne inne dane osobowe nie zostaną wykorzystane w żadnych raportach ani publikacjach powstałych w wyniku tego badania.

Potencjalne zagrożenia:

Badanie nie zmieni planu chirurga ani pacjenta dotyczącego operacji. Uczestnik może być narażony na ryzyko, jeśli wystąpi u niego niepożądana reakcja na lek (deksmedetomidynę). Zgłaszano następujące kliniczne działania niepożądane deksmedetomidyny:

• Bradykardia
• Niedociśnienie

• Senność

  8. Korzyści Lepsze zrozumienie możliwych mechanizmów ochronnych płuc deksmedetomidyny.

Pacjenci przyjmujący deksmedetomidynę mogą również odnieść korzyść z lepszej kontroli bólu, biorąc pod uwagę długo działające działanie przeciwbólowe deksmedetomidyny.

9. Analiza statystyczna

Przeprowadzona zostanie analiza eksploracyjna wyjściowej charakterystyki demograficznej i klinicznej. Zgodność z protokołem deksmedetomidyny i/lub placebo zostanie obliczona jako procent całkowitego przestrzegania zasad podawania któregokolwiek z roztworów, jak podano powyżej. Wykonalność zostanie zdefiniowana jako zgodność większa niż 80%. Obie grupy zostaną porównane pod względem wyniku USG płuc po każdej stronie (operacyjnej lub nieoperacyjnej) klatki piersiowej w PACU oraz w 1. i 2. dniu pooperacyjnym. Podobnie, drugorzędne wyniki leczenia (dysfunkcja przepony, powikłania płucne) zostaną porównane pomiędzy obiema grupami. grupy. Nasza analiza zostanie dostosowana do hipotezy wielokrotnego testowania. Szacunkowa wielkość próby wynosi 100 pacjentów (50 pacjentów w każdej grupie), przy założeniu średniego LUS wynoszącego 14 vs 11 odpowiednio pomiędzy grupą kontrolną i interwencyjną, z odchyleniem standardowym wynoszącym 5, brakiem obserwacji wynoszącym 10% i błędem alfa 0,05 i 80% mocy. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone w Stata v14.0 (College Station, Teksas, USA).

Analiza:

Zmienne ciągłe będą podawane jako średnie ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana z odpowiadającymi im zakresami międzykwartylowymi w oparciu o rozkład danych, który zostanie określony za pomocą testu Kołmogorowa. Zmienne dychotomiczne będą zgłaszane jako liczby (procenty). Porównania międzygrupowe zmiennych ciągłych zostaną przeprowadzone przy użyciu niezależnego testu t-Studenta. Wartości P < 0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do przedstawienia danych demograficznych pacjentów i charakterystyki wyjściowej.

Zgłoszony zostanie odsetek uczestników, u których podczas przyjęcia do szpitala wystąpiły pooperacyjne powikłania płucne (jednostki: procent). Dane te zostaną pobrane z elektronicznej dokumentacji medycznej pacjenta przez współbadacza.