Perfusion de dexmédétomidine et aération pulmonaire postopératoire après une chirurgie thoracique

La dexmédétomidine est un anesthésique épargneur d'opioïdes avec un effet minimal sur les processus physiologiques adaptatifs tels que la pulsion respiratoire et la vasoconstriction pulmonaire hypoxique (VPH). Des recherches translationnelles récentes ont démontré que la dexmédétomidine est associée à moins d'inflammation alvéolaire et à une meilleure mécanique respiratoire en chirurgie thoracique sous ventilation unipulmonaire (OLV). Cependant, il n'est pas clair si ces résultats se traduisent par une meilleure aération pulmonaire postopératoire et des résultats pulmonaires supérieurs. Plusieurs mécanismes biologiques ont été postulés pour expliquer les effets protecteurs pulmonaires de la dexmédétomidine. Sur la base de modèles expérimentaux sous OLV, il a été démontré que la dexmédétomidine minimise les lésions pulmonaires induites par la ventilation mécanique grâce à l'inhibition des voies inflammatoires, améliorant ainsi la récupération de la fonction pulmonaire, améliorant la mécanique respiratoire et prévenant potentiellement les complications pulmonaires postopératoires (CPP). Il existe également des preuves cliniques suggérant que la dexmédétomidine peut améliorer la mécanique respiratoire et prévenir les complications non cardio-pulmonaires telles que l'insuffisance rénale aiguë (IRA) chez les patients adultes en chirurgie cardiaque, ainsi que le délire chez les patients cardiaques et non cardiaques.

Le groupe de recherche du service d'anesthésie du BWH a récemment mené une méta-analyse sur les preuves actuelles sur la dexmédétomidine en chirurgie thoracique, démontrant des effets bénéfiques sur l'atélectasie et l'hypoxémie avec une certitude faible à modérée. Malheureusement, les essais actuels sur ce sujet portent sur une taille d'échantillon limitée et ne fournissent pas de mesures de résultats précises et standardisées. Il a été démontré que la dexmédétomidine possède des propriétés de protection des organes, mais il n'existe aucune preuve concluante pour étayer son utilisation pour la protection pulmonaire en chirurgie thoracique. Cet essai serait le premier à démontrer un effet de la dexmédétomidine sur la trajectoire de l'aération pulmonaire postopératoire et de l'excursion diaphragmatique mesurée par échographie. De plus, la faisabilité d'un vaste essai contrôlé randomisé sur la dexmédétomidine pour la prévention des complications pulmonaires en chirurgie thoracique sera évaluée. Il est important de noter que tous les essais menés sur ce sujet ont été menés en Asie (ce qui limite leur généralisabilité), sont relativement petits (taille de l'échantillon de 30 à 50 patients) et ont étudié principalement la mécanique respiratoire.

Les complications pulmonaires postopératoires sont relativement fréquentes chez les patients subissant une chirurgie thoracique. Le développement des PPC augmente les coûts hospitaliers (5 000 à 10 000 USD), prolonge la durée du séjour à l'hôpital (2 à 3 jours) et affecte la qualité du rétablissement. De même, la perte d’aération pulmonaire est considérée comme une caractéristique subclinique des lésions pulmonaires induites par l’OLV, qui peut persister plusieurs jours après une chirurgie thoracique. Plusieurs stratégies ventilatoires protectrices ont été proposées pour prévenir les CPP, telles qu'un faible volume courant (TV) (c'est-à-dire TV [< 6 ml/kg] et le recrutement alvéolaire), mais la littérature montre des résultats contradictoires et l'incidence des complications pulmonaires continue de se produire. . Par conséquent, il est impératif d’étudier et de mettre en œuvre de nouvelles interventions pharmacologiques de protection pulmonaire en chirurgie thoracique pour prévenir la perte d’aération pulmonaire et les complications pulmonaires ultérieures.

Dans ce protocole d'étude, la dexmédétomidine est postulée comme un complément avec d'éventuels avantages cliniques pulmonaires. Des preuves antérieures suggèrent un effet possible sur l'atélectasie, l'hypoxémie et la pneumonie, mais la certitude des preuves est faible à modérée. Entreprendre un essai pilote sur la dexmédétomidine et l'aération pulmonaire en chirurgie thoracique serait utile pour évaluer la faisabilité d'un essai randomisé à grande échelle.

2. Buts et objectifs spécifiques

Objectif n°1 : Déterminer la faisabilité d'un essai évaluant l'effet de l'administration de dexmédétomidine sur l'aération pulmonaire postopératoire après une chirurgie thoracique.

Objectif n°2 : Comparer l'effet du protocole d'administration de dexmédétomidine versus placebo sur l'aération pulmonaire postopératoire et l'excursion diaphragmatique mesurée par échographie pulmonaire.

Objectif n°3 : Évaluer le respect d'un protocole d'administration de dexmédétomidine lors d'une chirurgie thoracique sous ventilation unipulmonaire.

3. Description générale de la conception de l'étude

Il s'agira d'un essai pilote randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle avec deux groupes parallèles (rapport 1:1) recevant soit de la dexmédétomidine (bolus initial de 1 mcg/kg pendant 30 minutes après l'induction, suivi d'un débit de perfusion de 0,3 mcg/kg/h qui sera arrêté 30 à 45 minutes avant la fin de l'intervention chirurgicale ou une fois qu'une dose maximale de 2 mcg/kg a été atteinte, selon la première éventualité) ou un placebo (sonnerie de lactate en bolus suivi d'une perfusion d'entretien au même taux que le groupe d'intervention).

La dexmédétomidine est fréquemment administrée en chirurgie thoracique. D'après les données locales du Brigham and Women's Hospital, la dexmédétomidine a été utilisée dans un tiers des interventions thoraciques réalisées au cours des trois dernières années. Cependant, il n'existe pas de consensus quant au protocole d'administration optimal, la pratique clinique est donc très hétérogène (bolus versus perfusion continue) et dépend principalement des préférences des anesthésistes. Au Brigham and Women's Hospital, la dose de dexmédétomidine est généralement de 0,5 mcg/kg, mais varie en fonction des préférences et de l'expérience du patient. Compte tenu des pratiques hétérogènes d'administration de la dexmédétomidine, l'un des objectifs est d'évaluer la faisabilité d'adhérer à un protocole de dexmédétomidine utilisant une dose de charge initiale de 1 mcg/kg pendant 30 minutes après l'induction suivie d'une perfusion continue de 0,3 mcg/kg/h. . La perfusion sera arrêtée 30 à 45 minutes avant la fin de l'intervention chirurgicale ou une fois qu'une dose maximale de 2 mcg/kg aura été atteinte, selon la première éventualité. Le groupe témoin recevra une sonnerie de lactate (bolus similaire suivi d'une perfusion d'entretien au même débit que le groupe d'intervention).

4. Sélection du sujet

Critère d'intégration:

• Patients adultes (âgés de > 18 ans à 80 ans) subissant une lobectomie et/ou une segmentectomie.

Critère d'exclusion:

• Chirurgie thoracique urgente ou d'urgence.
• Autres procédures non pulmonaires concomitantes (pleurectomie, procédures diaphragmatiques, péricardiocentèse, procédures œsophagiennes, thymectomie).
• Chirurgie antérieure de résection pulmonaire.
• Bloc péridural pour analgésie peropératoire ou postopératoire.
• Arythmie préopératoire (bloc AV du premier ou du deuxième degré sans stimulateur cardiaque) ou bradycardie importante (fréquence cardiaque < 50).
• Hypotension préopératoire (pression artérielle moyenne < 65 mmHg).
• Maladie fonctionnelle grave du foie ou des reins.
• Non-anglophones
• Retrait du consentement.

L'identification des individus sera complétée chaque jour via Epic. La liste des chirurgies thoraciques sera revue chaque jour par l'un des co-investigateurs. Les individus seront contactés par téléphone 24 à 48 heures avant la chirurgie pour des questions de présélection et pour déterminer leur intérêt à participer à l'étude. Les individus seront consentis le jour de l'intervention chirurgicale dans la zone préopératoire par l'un des co-investigateurs.

Les femmes et les minorités seront représentées dans cette étude et refléteront la population de chirurgie thoracique du Brigham and Women's Hospital (BWH) subissant les procédures éligibles. Sur la base d'études antérieures menées sur cette population de patients, nous estimons que l'échantillon de population sera composé de 57 % de femmes, environ 6 % d'Afro-américains, 5 % d'Asiatiques et 11 % de Latinos. Les patients de plus de 65 ans représentent 52 % et la population à faible revenu 4 %. Les enquêteurs feront tout leur possible pour assurer une représentation proportionnelle par sexe/genre, race et origine ethnique (les sujets sont un échantillon de patients en chirurgie thoracique), de sorte que les enquêteurs ne s'attendent pas à des écarts significatifs par rapport à ces estimations.

5. Inscription par sujet

L'attribution des individus aux groupes sera effectuée à l'aide d'une séquence randomisée prédéterminée, qui sera générée à l'aide de la procédure maximale asymptotique (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Les patients éligibles seront contactés par appel téléphonique dans les 24 à 48 heures précédant la chirurgie pour des questions de présélection et évaluer une éventuelle participation à l'étude. Le jour de l'intervention chirurgicale, le participant sera approché par l'un des enquêteurs qui expliquera plus de détails sur l'essai et fournira un consentement éclairé électronique (e-Consentement) sur une tablette.

6. PROCÉDURES D'ÉTUDE

La pharmacie sera contactée la veille pour commencer le traitement du médicament à l'étude sur la base de la liste de randomisation. Un collaborateur de recherche collectera des informations peropératoires de manière prospective, y compris l'heure de début du médicament à l'étude, l'heure de l'isolement pulmonaire, l'heure de la ventilation à deux poumons, la mécanique respiratoire et le respect du protocole d'administration. En période postopératoire, les patients seront suivis pendant 2 jours. Dans la PACU, un enquêteur scannera les quadrants antérieur, latéral et postérieur des deux poumons, estimera le score échographique pulmonaire (voir annexe) et enregistrera les images. Un deuxième enquêteur indépendant estimera les scores de manière indépendante. Des évaluations en série seront effectuées en préopératoire (dans la zone préopératoire), immédiatement après la chirurgie dans la zone de récupération et aux jours postopératoires 1 et 2. L'évaluation des complications se terminera au jour postopératoire 30. Les résultats de sécurité et les complications pulmonaires seront collectés par un autre enquêteur en aveugle.

Résultat primaire:

• Score d'aération pulmonaire mesuré par échographie à l'unité de soins post-anesthésiques (USPA) comme décrit par Monastesse et al. Des évaluations en série seront effectuées aux jours postopératoires 1 et 2 (POD1 et POD2) : délai de mesures 2 jours.

Résultats secondaires :

• Dysfonctionnement diaphragmatique : défini comme une excursion diaphragmatique < 1 cm
• Hypoxémie peropératoire (SpO2 < 90 %)
• Atélectasie postopératoire (preuve radiographique d'un collapsus pulmonaire : paramètre descriptif)

• Pneumonie

  - preuve radiologique de consolidation (paramètre descriptif),

  - fièvre (température T>38,5C)

  • nombre de globules blancs (WBC) > 10 G/L.

• Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) - PaO2/FiO2 <200

  - début aigu

  • infiltrats pulmonaires bilatéraux sur radiographie thoracique
  • absence d'insuffisance cardiaque
• Œdème pulmonaire (description clinique à partir d'une radiographie thoracique)

• Réintubation. - Délai d'évaluation des complications : 30 jours.

  7. Risques et inconforts

Protection des sujets humains

- Implication et caractéristiques du sujet humain Il existe un risque de violation de la confidentialité avec des informations de santé identifiables individuellement. La base de données contiendra des données anonymisées à l'aide d'un identifiant attribué sur tous les documents liés à l'étude. Une fois que le patient consent au protocole, il se verra attribuer un numéro d'identification de patient unique. En conséquence, la base de données de l'étude contiendra des données strictement anonymisées à l'aide d'un identifiant de participant arbitraire ; les formulaires papier seront stockés dans un endroit sécurisé et référencés uniquement pour la planification des contacts ; et une table de pontage associant les deux entités sera stockée dans encore un autre emplacement sécurisé.

Dès le lancement de l'étude, toutes les données seront collectées et traitées à l'aide de méthodes de contrôle de qualité rigoureuses. Une fois les formulaires de données remplis, ils seront saisis par le personnel de recherche dans la base de données anonymisée à accès sécurisé. Tous les formulaires papier seront conservés dans une armoire verrouillée dans une pièce verrouillée d'un bâtiment sécurisé. Ni le nom du patient ni aucune autre information d'identification personnelle ne seront utilisés dans les rapports ou publications résultant de cette étude.

Riques potentiels:

L'étude ne modifiera pas le plan chirurgical du chirurgien ou du patient. Un participant peut être à risque s'il présente une réaction indésirable au médicament (dexmédétomidine). La dexmédétomidine aurait les effets secondaires cliniques suivants :

• Bradycardie
• Hypotension

• Somnolence

  8. Avantages Meilleure compréhension des mécanismes de protection pulmonaire possibles de la dexmédétomidine.

Les patients du groupe dexmédétomidine peuvent également bénéficier d'un meilleur contrôle de la douleur étant donné les effets analgésiques à action prolongée de la dexmédétomidine.

9. Analyse statistique

Une analyse exploratoire des caractéristiques démographiques et cliniques de base sera effectuée. Le respect du protocole de dexmédétomidine et/ou du placebo sera calculé en pourcentage d'adhésion complète à l'administration de l'une ou l'autre solution comme indiqué ci-dessus. La faisabilité sera définie comme une conformité supérieure à 80 %. Les deux groupes seront comparés en termes de score échographique pulmonaire de chaque côté (opératoire ou non) du thorax à la PACU et aux jours postopératoires 1 et 2. De même, les résultats secondaires (dysfonctionnement diaphragmatique, complications pulmonaires) seront comparés entre les deux. groupes. Notre analyse sera ajustée pour plusieurs hypothèses de tests. La taille estimée de l'échantillon est de 100 patients (50 patients dans chaque groupe) en supposant une LUS moyenne de 14 contre 11 entre les groupes témoin et d'intervention, respectivement, avec un écart type de 5, un suivi manquant de 10 %, une erreur alpha. de 0,05 et 80 % de puissance. Toutes les analyses statistiques seront effectuées dans Stata v14.0 (College Station, TX, USA).

Analyse:

Les variables continues seront rapportées sous forme de moyenne ± écart type (SD) ou médiane avec leurs plages interquartiles correspondantes en fonction de la distribution des données, qui seront déterminées à l'aide du test de Kolmogorov. Les variables dichotomiques seront rapportées sous forme de nombres (pourcentages). Des comparaisons entre groupes de variables continues seront effectuées à l'aide du test t indépendant de Student. Les valeurs P <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Des statistiques descriptives seront utilisées pour rapporter les données démographiques des patients et les caractéristiques de base.

Proportion de participants présentant des complications pulmonaires postopératoires lors de l'admission sera signalée (unités : pourcentage). Celui-ci sera extrait du dossier médical électronique du patient par un co-enquêteur.