Infusione di dexmedetomidina e aerazione polmonare postoperatoria dopo chirurgia toracica

La dexmedetomidina è un anestetico risparmiatore di oppioidi con effetto minimo sui processi fisiologici adattativi come il drive respiratorio e la vasocostrizione polmonare ipossica (HPV). Recenti ricerche traslazionali hanno dimostrato che la dexmedetomidina è associata a una minore infiammazione alveolare e a una migliore meccanica respiratoria nella chirurgia toracica sotto ventilazione monopolmonare (OLV). Tuttavia, non è chiaro se tali risultati si traducano in una migliore aerazione polmonare postoperatoria e in risultati polmonari superiori. Sono stati postulati diversi meccanismi biologici per spiegare gli effetti protettivi sui polmoni della dexmedetomidina. Sulla base di modelli sperimentali in OLV, la dexmedetomidina ha dimostrato di ridurre al minimo il danno polmonare indotto dalla ventilazione meccanica attraverso l'inibizione delle vie infiammatorie, migliorando così il recupero della funzione polmonare, migliorando la meccanica respiratoria e potenzialmente prevenendo le complicanze polmonari postoperatorie (PPC). Esistono anche prove cliniche che suggeriscono che la dexmedetomidina può migliorare la meccanica respiratoria e prevenire complicazioni non cardiopolmonari come il danno renale acuto (AKI) in pazienti adulti cardiochirurgici, nonché il delirio in pazienti sia cardiaci che non cardiaci.

Il gruppo di ricerca del dipartimento di anestesia della BWH ha recentemente condotto una meta-analisi sulle attuali prove sulla dexmedetomidina nella chirurgia toracica, dimostrando effetti benefici nell'atelettasia e nell'ipossiemia con certezza da bassa a moderata. Sfortunatamente, gli studi attuali su questo argomento hanno una dimensione del campione limitata e non forniscono misurazioni dei risultati accurate e standardizzate. È stato dimostrato che la dexmedetomidina possiede proprietà protettive d'organo, ma non esistono prove conclusive a sostegno del suo utilizzo per la protezione polmonare nella chirurgia toracica. Questo studio sarebbe il primo a dimostrare un effetto della dexmedetomidina sulla traiettoria dell'aerazione polmonare postoperatoria e sull'escursione diaframmatica misurata mediante ultrasuoni. Inoltre, verrà valutata la fattibilità di un ampio studio randomizzato e controllato sulla dexmedetomidina per la prevenzione delle complicanze polmonari nella chirurgia toracica. È importante notare che tutti gli studi condotti su questo argomento sono stati condotti in Asia (limitando la sua generalizzabilità), sono relativamente piccoli (dimensione del campione di 30-50 pazienti) e hanno studiato principalmente la meccanica respiratoria.

Le complicanze polmonari postoperatorie sono relativamente comuni tra i pazienti sottoposti a chirurgia toracica. Lo sviluppo delle PPC aumenta i costi ospedalieri (5.000-10.000 dollari), prolunga la durata della degenza ospedaliera (2-3 giorni) e influisce sulla qualità del recupero. Allo stesso modo, la perdita di aerazione polmonare è considerata una caratteristica subclinica del danno polmonare indotto dalla VMP, che può persistere per diversi giorni dopo l'intervento chirurgico toracico. Sono state proposte diverse strategie ventilatorie protettive per prevenire le PPC, come un basso volume corrente (TV) (cioè TV [< 6 ml/kg] e reclutamento alveolare), tuttavia la letteratura mostra risultati contrastanti e l'incidenza di complicanze polmonari continua a verificarsi . Pertanto, è imperativo studiare e implementare nuovi interventi farmacologici di protezione polmonare nella chirurgia toracica per la prevenzione della perdita di aerazione polmonare e delle conseguenti complicanze polmonari.

In questo protocollo di studio, la dexmedetomidina viene ipotizzata come terapia aggiuntiva con possibili benefici clinici polmonari. Prove precedenti suggeriscono un possibile effetto su atelettasia, ipossiemia e polmonite, ma la certezza delle prove è da bassa a moderata. Intraprendere uno studio pilota sulla dexmedetomidina e l’aerazione polmonare nella chirurgia toracica sarebbe utile per valutare la fattibilità di un ampio studio randomizzato.

2. Scopi e obiettivi specifici

Obiettivo n. 1: determinare la fattibilità di uno studio che valuti l'effetto della somministrazione di dexmedetomidina sull'aerazione polmonare postoperatoria dopo un intervento chirurgico toracico.

Obiettivo n. 2: confrontare l'effetto del protocollo di somministrazione di dexmedetomidina rispetto al placebo sull'aerazione polmonare postoperatoria e sull'escursione diaframmatica misurata mediante ecografia polmonare.

Obiettivo n. 3: valutare l'aderenza a un protocollo di somministrazione di dexmedetomidina durante chirurgia toracica con ventilazione monopolmonare.

3. Descrizione generale del disegno dello studio

Si tratterà di uno studio pilota randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, con due gruppi paralleli (rapporto 1:1) che riceveranno dexmedetomidina (bolo iniziale di 1 mcg/kg nell'arco di 30 minuti dopo l'induzione, seguito da una velocità di infusione di 0,3 mcg/kg/ora che verrà interrotto 30-45 minuti prima della fine dell'intervento o una volta raggiunta la dose massima di 2 mcg/kg, a seconda di quale evento si verifichi per primo) o placebo (suoneria lattato come bolo seguito da infusione di mantenimento al stesso tasso del gruppo di intervento).

La dexmedetomidina viene frequentemente somministrata nella chirurgia toracica. Utilizzando i dati locali del Brigham and Women's Hospital, la dexmedetomidina è stata utilizzata in un terzo delle procedure toraciche eseguite negli ultimi tre anni. Tuttavia, non esiste consenso riguardo al protocollo di somministrazione ottimale, pertanto la pratica clinica è altamente eterogenea (bolo rispetto a infusione continua) e dipende principalmente dalle preferenze degli anestesisti. Al Brigham and Women's Hospital, la dose di dexmedetomidina è tipicamente di 0,5 mcg/kg ma varia in base alle preferenze e all'esperienza del paziente. Date le pratiche eterogenee nella somministrazione di dexmedetomidina, uno degli obiettivi è valutare la fattibilità di aderire a un protocollo di dexmedetomidina utilizzando una dose di carico iniziale di 1 mcg/kg nell'arco di 30 minuti dopo l'induzione seguita da un'infusione continua di 0,3 mcg/kg/ora. . L'infusione verrà interrotta 30-45 minuti prima della fine dell'intervento o una volta raggiunta la dose massima di 2 mcg/kg, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il gruppo di controllo riceverà il lattato (bolo simile seguito da infusione di mantenimento alla stessa velocità del gruppo di intervento).

4. Selezione dell'oggetto

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti (età >18 anni fino a 80 anni) sottoposti a lobectomia e/o segmentectomia.

Criteri di esclusione:

• Chirurgia toracica urgente o d'urgenza.
• Altre procedure concomitanti non polmonari (pleurectomia, procedure diaframmatiche, pericardiocentesi, procedure esofagee, timectomia).
• Precedente intervento chirurgico di resezione polmonare.
• Blocco epidurale per analgesia intraoperatoria o postoperatoria.
• Aritmia preoperatoria (blocco AV di primo o secondo grado senza pacemaker) o bradicardia significativa (frequenza cardiaca < 50).
• Ipotensione preoperatoria (pressione arteriosa media < 65 mmHg).
• Grave malattia funzionale epatica o renale.
• Persone che non parlano inglese
• Revoca del consenso.

L'identificazione degli individui verrà completata ogni giorno tramite Epic. L'elenco degli interventi chirurgici toracici verrà rivisto ogni giorno da uno dei co-investigatori. Gli individui verranno contattati telefonicamente 24-48 ore prima dell'intervento per domande di pre-screening e per determinare il loro interesse a partecipare allo studio. Le persone saranno acconsentite il giorno dell'intervento nell'area preoperatoria da uno dei co-investigatori.

Le donne e le minoranze saranno rappresentate in questo studio e rifletteranno la popolazione di chirurgia toracica presso il Brigham and Women's Hospital (BWH) sottoposta alle procedure ammissibili. Sulla base di studi precedenti condotti su questa popolazione di pazienti, stimiamo che la popolazione campione sarà composta per il 57% da donne, circa il 6% da afroamericani, il 5% da asiatici e l'11% da latinoamericani. I pazienti di età superiore ai 65 anni costituiscono il 52% e la popolazione a basso reddito è il 4%. I ricercatori faranno ogni sforzo per garantire una rappresentazione proporzionale per sesso/genere, razza ed etnia (i soggetti sono un campione di pazienti sottoposti a chirurgia toracica), pertanto i ricercatori non si aspettano deviazioni significative da queste stime.

5. Iscrizione del soggetto

L'assegnazione degli individui ai gruppi verrà eseguita utilizzando una sequenza randomizzata predeterminata, che verrà generata utilizzando la procedura massimale asintotica (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). I pazienti idonei verranno contattati tramite telefonata entro 24-48 ore prima dell'intervento chirurgico per domande di pre-screening e valutare la possibile partecipazione allo studio. Il giorno dell'intervento, il partecipante verrà avvicinato da uno degli investigatori che spiegherà ulteriori dettagli dello studio e fornirà un consenso informato elettronico (e-Consent) su un tablet.

6. PROCEDURE DI STUDIO

La farmacia verrà contattata il giorno prima per iniziare l'elaborazione del farmaco in studio in base all'elenco di randomizzazione. Un collaboratore della ricerca raccoglierà informazioni intraoperatorie in modo prospettico, compreso il tempo per iniziare il farmaco in studio, il tempo di isolamento polmonare, il tempo della ventilazione polmonare bipolmonare, la meccanica respiratoria e il rispetto del protocollo di somministrazione. Nel periodo postoperatorio, i pazienti verranno seguiti per 2 giorni. Nella PACU, un investigatore eseguirà la scansione dei quadranti anteriore, laterale e posteriore di entrambi i polmoni, stimerà il punteggio dell'ecografia polmonare (vedere Appendice) e salverà le immagini. Un secondo investigatore indipendente stimerà i punteggi in modo indipendente. Le valutazioni seriali verranno eseguite prima dell'intervento (nell'area preoperatoria), immediatamente dopo l'intervento chirurgico nell'area di recupero e nei giorni 1 e 2 postoperatori. La valutazione delle complicanze terminerà al 30° giorno postoperatorio. I risultati sulla sicurezza e le complicanze polmonari verranno raccolti da un altro investigatore in cieco.

Il risultato principale:

• Punteggio di aerazione polmonare misurato mediante ultrasuoni presso l'unità di cura post-anestesia (PACU) come descritto da Monastesse et al. Le valutazioni seriali verranno eseguite nei giorni postoperatori 1 e 2 (POD1 e POD2): intervallo di tempo delle misurazioni 2 giorni.

Risultati secondari:

• Disfunzione diaframmatica: definita come un'escursione diaframmatica < 1 cm
• Ipossiemia intraoperatoria (SpO2 < 90%)
• Atelettasia postoperatoria (evidenza radiografica del collasso polmonare: parametro descrittivo)

• Polmonite

  - evidenza radiologica di consolidamento (parametro descrittivo),

  - febbre (temperatura T>38,5°C)

  • conta dei globuli bianchi (WBC) > 10 G/L.

• Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  -esordio acuto

  • infiltrati polmonari bilaterali alla radiografia del torace
  • assenza di scompenso cardiaco
• Edema polmonare (descrizione clinica dalla radiografia del torace

• Reintubazione. - Tempi per la valutazione delle complicanze: 30 giorni.

  7. Rischi e disagi

Protezione dei soggetti umani

- Coinvolgimento e caratteristiche del soggetto umano Esiste il rischio di violazione della riservatezza con informazioni sanitarie identificabili individualmente. Il database avrà dati anonimi utilizzando un ID assegnato su tutti i documenti relativi allo studio. Una volta che il paziente acconsente al protocollo, gli verrà assegnato un numero identificativo univoco del paziente. Di conseguenza, il database dello studio conterrà dati rigorosamente anonimizzati utilizzando un ID partecipante arbitrario; i moduli cartacei verranno archiviati in un luogo sicuro e referenziati solo per la pianificazione dei contatti; e una tabella di collegamento che associa le due entità verrà archiviata in un altro luogo sicuro.

All'avvio dello studio, tutti i dati verranno raccolti ed elaborati utilizzando rigorosi metodi di controllo della qualità. Una volta completati, i moduli dati verranno inseriti dal personale di ricerca nel database deidentificato ad accesso sicuro. Tutti i moduli cartacei saranno conservati in un armadietto chiuso a chiave in una stanza chiusa a chiave in un edificio sicuro. Né il nome del paziente né qualsiasi altra informazione di identificazione personale verrà utilizzata in eventuali rapporti o pubblicazioni risultanti da questo studio.

Potenziali rischi:

Lo studio non modificherà il piano chirurgico del chirurgo o del paziente. Un partecipante può essere a rischio se ha una reazione avversa al farmaco (dexmedetomidina). È stato segnalato che la dexmedetomidina ha i seguenti effetti collaterali clinici:

• Bradicardia
• Ipotensione

• Sonnolenza

  8. Benefici Miglioramento della comprensione dei possibili meccanismi protettivi polmonari della dexmedetomidina.

I pazienti nel gruppo dexmedetomidina possono anche trarre beneficio da un migliore controllo del dolore dati gli effetti analgesici a lunga durata d’azione della dexmedetomidina.

9. Analisi statistica

Verrà eseguita un'analisi esplorativa delle caratteristiche demografiche e cliniche di base. La conformità al protocollo di dexmedetomidina e/o placebo sarà calcolata come percentuale di completa aderenza alla somministrazione di entrambe le soluzioni come sopra indicato. La fattibilità sarà definita come una conformità superiore all'80%. Entrambi i gruppi saranno confrontati in termini di punteggio ecografico polmonare in ciascun lato (operativo vs non operatorio) del torace al PACU e nei giorni postoperatori 1 e 2. Allo stesso modo, i risultati secondari (disfunzione diaframmatica, complicanze polmonari) saranno confrontati tra entrambi gruppi. La nostra analisi sarà adattata per ipotesi di test multipli. La dimensione stimata del campione è di 100 pazienti (50 pazienti in ciascun gruppo) assumendo un LUS medio di 14 vs 11 tra i gruppi di controllo e di intervento, rispettivamente, con una deviazione standard di 5, un follow-up mancante del 10%, un errore alfa di 0,05 e 80% di potenza. Tutte le analisi statistiche verranno eseguite in Stata v14.0 (College Station, TX, USA).

Analisi:

Le variabili continue saranno riportate come medie ± deviazione standard (SD) o mediana con i corrispondenti intervalli interquartili in base alla distribuzione dei dati, che sarà determinata utilizzando il test di Kolmogorov. Le variabili dicotomiche verranno riportate come numeri (percentuali). I confronti tra gruppi di variabili continue verranno eseguiti utilizzando il test t di Student indipendente. I valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi. Verranno utilizzate statistiche descrittive per riportare i dati demografici dei pazienti e le caratteristiche di base.

Verrà riportata la percentuale di partecipanti con complicanze polmonari postoperatorie durante il ricovero (unità: percentuale). Questo verrà estratto dalla cartella clinica elettronica del paziente da un co-investigatore.