Dexmedetomidininfusjon og postoperativ lungelufting etter thoraxkirurgi

Dexmedetomidin er et opioidsparende anestesimiddel med minimal effekt på adaptive fysiologiske prosesser som respirasjonsdrift og hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon (HPV). Nyere translasjonsforskning har vist at dexmedetomidin er assosiert med mindre alveolar betennelse og bedre respirasjonsmekanikk ved thoraxkirurgi under en-lungeventilasjon (OLV). Det er imidlertid uklart om slike resultater gir bedre postoperativ lungelufting og overlegne lungeutfall. Flere biologiske mekanismer har blitt postulert for å forklare de lungebeskyttende effektene av dexmedetomidin. Basert på eksperimentelle modeller under OLV, har dexmedetomidin vist seg å minimere mekanisk ventilasjonsindusert lungeskade gjennom hemming av inflammatoriske veier, og dermed forbedre lungefunksjonsgjenoppretting, forbedre respirasjonsmekanikken og potensielt forhindre postoperative lungekomplikasjoner (PPC). Det er også klinisk bevis som tyder på at dexmedetomidin kan forbedre respirasjonsmekanikken og forhindrer ikke-kardiopulmonale komplikasjoner som akutt nyreskade (AKI) hos voksne hjertekirurgiske pasienter, samt delirium hos både hjerte- og ikke-kardiale pasienter.

Forskergruppen fra BWH anestesiavdelingen gjennomførte nylig en metaanalyse om dagens bevis på dexmedetomidin ved thoraxkirurgi, og demonstrerte gunstige effekter ved atelektase og hypoksemi med lav til moderat sikkerhet. Dessverre har nåværende forsøk på dette emnet begrenset utvalgsstørrelse, og gir ikke nøyaktige og standardiserte resultatmålinger. Dexmedetomidin har vist seg å ha organbeskyttende egenskaper, men det er ingen avgjørende bevis for å støtte bruken for lungebeskyttelse ved thoraxkirurgi. Denne studien ville være den første som demonstrerte en effekt av dexmedetomidin på banen til postoperativ lungelufting og diafragmatisk ekskursjon målt ved ultralyd. Videre vil gjennomførbarheten av en stor, randomisert kontrollert studie med dexmedetomidin for forebygging av lungekomplikasjoner ved thoraxkirurgi bli vurdert. Det er viktig å merke seg at alle forsøkene utført på dette emnet har blitt utført i Asia (begrenser dets generaliserbarhet), er relativt små (prøvestørrelse på 30-50 pasienter) og har hovedsakelig studert respirasjonsmekanikk.

Postoperative lungekomplikasjoner er relativt vanlige blant pasienter som gjennomgår thoraxkirurgi. Utviklingen av PPC-er øker sykehuskostnadene (5 000-10 000 USD), forlenger lengden på sykehusoppholdet (2-3 dager), og påvirker kvaliteten på utvinningen. Tilsvarende anses lungeluftingstap som et subklinisk kjennetegn ved lungeskade indusert av OLV, som kan vedvare i flere dager etter thoraxkirurgi. Flere beskyttende ventilasjonsstrategier har blitt foreslått for å forhindre PPC, slik som lavt tidalvolum (TV) (dvs. TV [< 6mL/kg] og alveolær rekruttering), men litteraturen viser motstridende resultater, og forekomsten av lungekomplikasjoner fortsetter å forekomme. . Derfor er det viktig å studere og implementere nye, farmakologiske lungebeskyttende intervensjoner i thoraxkirurgi for å forhindre tap av lungelufting og påfølgende lungekomplikasjoner.

I denne studieprotokollen er dexmedetomidin postulert som et tillegg med mulige pulmonale kliniske fordeler. Tidligere bevis tyder på en mulig effekt på atelektase, hypoksemi og lungebetennelse, men bevissikkerheten er lav til moderat. Å gjennomføre en pilotforsøk på dexmedetomidin og lungelufting i thoraxkirurgi vil være nyttig for å vurdere muligheten for en stor, randomisert studie.

2. Spesifikke mål og mål

Mål #1: Å bestemme gjennomførbarheten av en studie som vurderer effekten av deksmedetomidinadministrasjon på postoperativ lungelufting etter thoraxkirurgi.

Mål #2: Å sammenligne effekten av administreringsprotokollen for dexmedetomidin versus placebo på postoperativ lungelufting og diafragmatisk ekskursjon målt ved lungeultralyd.

Mål #3: Å evaluere overholdelse av en protokoll for administrering av dexmedetomidin under thoraxkirurgi under en-lungeventilasjon.

3. Generell beskrivelse av studiedesign

Dette vil være en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind pilotstudie med to parallelle grupper (1:1-forhold) som får enten dexmedetomidin (initial bolus på 1 mcg/kg over 30 minutter etter induksjon, etterfulgt av en infusjonshastighet på 0,3 mcg/kg/time som vil bli stoppet 30-45 minutter før slutten av operasjonen eller når en maksimal dose på 2mcg/kg er oppnådd, avhengig av hva som inntreffer først) eller placebo (laktatringer som bolus etterfulgt av vedlikeholdsinfusjon ved samme rate av intervensjonsgruppen).

Dexmedetomidin administreres ofte ved thoraxkirurgi. Ved å bruke lokale data fra Brigham and Women's Hospital, ble dexmedetomidin brukt i en tredjedel av thoraxprosedyrene utført i løpet av de siste tre årene. Det er imidlertid ingen konsensus om den optimale administreringsprotokollen, derfor er klinisk praksis svært heterogen (bolus versus kontinuerlig infusjon) og avhenger for det meste av preferansene til anestesileverandører. Ved Brigham and Women's Hospital er dosen av dexmedetomidin vanligvis 0,5 mcg/kg, men varierer basert på pasientpreferanser og erfaring. Gitt den heterogene praksisen ved administrering av dexmedetomidin, er et av målene å vurdere muligheten for å følge en dexmedetomidin-protokoll ved å bruke en startdose på 1 mcg/kg over 30 minutter etter induksjon etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,3 mcg/kg/time . Infusjonen vil bli stoppet 30-45 minutter før slutten av operasjonen eller når en maksimal dose på 2mcg/kg er oppnådd, avhengig av hva som inntreffer først. Kontrollgruppen vil motta laktatringer (liknende bolus etterfulgt av vedlikeholdsinfusjon med samme hastighet som intervensjonsgruppen).

4. Emnevalg

Inklusjonskriterier:

• Voksne pasienter (alder >18 år til 80 år) som gjennomgår lobektomi og/eller segmentektomi.

Ekskluderingskriterier:

• Haster eller akutt thoraxkirurgi.
• Andre samtidige ikke-pulmonale prosedyrer (pleurektomi, diafragmatiske prosedyrer, perikardiocentese, esophageal prosedyrer, tymektomi).
• Tidligere lungereseksjonsoperasjon.
• Epiduralblokk for intraoperativ eller postoperativ analgesi.
• Preoperativ arytmi (første eller andre grads AV-blokk uten pacemaker) eller signifikant bradykardi (puls < 50).
• Preoperativ hypotensjon (gjennomsnittlig arterielt blodtrykk < 65 mmHg).
• Alvorlig funksjonell lever- eller nyresykdom.
• Ikke-engelsktalende
• Tilbaketrekking av samtykke.

Identifikasjon av enkeltpersoner vil bli fullført hver dag gjennom Epic. Listen over thoraxoperasjoner vil bli gjennomgått hver dag av en av medetterforskerne. Enkeltpersoner vil bli kontaktet via telefon 24-48 timer før operasjonen for spørsmål om forhåndsscreening og for å fastslå interessen deres for å delta i studien. Enkeltpersoner vil bli samtykket på operasjonsdagen på det preoperative området av en av medetterforskerne.

Kvinner og minoriteter vil være representert i denne studien og vil gjenspeile populasjonen for thoraxkirurgi ved Brigham and Women's Hospital (BWH) som gjennomgår de kvalifiserte prosedyrene. Basert på tidligere studier utført på denne pasientpopulasjonen, anslår vi at utvalgspopulasjonen vil være 57 % kvinner, omtrent 6 % afroamerikanere, 5 % asiatiske og 11 % latinoer. Pasienter over 65 år utgjør 52 %, og lavinntektsbefolkningen er 4 %. Etterforskerne vil gjøre sitt ytterste for å sikre proporsjonal representasjon etter kjønn/kjønn, rase og etnisitet (personene er et utvalg av thoraxkirurgiske pasienter), så etterforskerne forventer ikke vesentlige avvik fra disse estimatene.

5. Emneregistrering

Tildeling av individer til gruppene vil bli utført ved hjelp av en forhåndsbestemt randomisert sekvens, som vil bli generert ved å bruke den asymptotiske maksimalprosedyren (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Kvalifiserte pasienter vil bli kontaktet via telefon innen 24-48 timer før operasjonen for spørsmål om forhåndsscreening og vurdere mulig deltakelse i studien. På operasjonsdagen vil deltakeren bli kontaktet av en av etterforskerne som vil forklare ytterligere detaljer om forsøket og gi et elektronisk informert samtykke (e-Consent) på et nettbrett.

6. STUDIEPROSEDYRER

Apotek vil bli kontaktet dagen før for å starte behandling av studiemedikamentet basert på randomiseringslisten. En forskningssamarbeidspartner vil samle inn intraoperativ informasjon prospektivt, inkludert tid for å starte studiemedikament, tidspunkt for lungeisolasjon, tidspunkt for to-lungeventilasjon, respirasjonsmekanikk og overholdelse av administreringsprotokoll. I den postoperative perioden vil pasientene følges opp i 2 dager. I PACU vil en etterforsker skanne fremre, laterale og bakre kvadranter av begge lungene, estimere lungeultralydskåren (se vedlegg) og lagre bildene. En annen uavhengig etterforsker vil estimere poengsummene uavhengig. Serievurderinger vil bli utført preoperativt (i det preoperative området), umiddelbart etter operasjon i restitusjonsområdet, og på postoperative dag 1 og 2. Vurderingen av komplikasjoner avsluttes ved postoperativ dag 30. Sikkerhetsresultater og lungekomplikasjoner vil bli samlet inn av en annen blindet etterforsker.

Primært resultat:

• Lungeluftingsscore målt ved ultralyd ved post-anestesiavdelingen (PACU) som beskrevet av Monastesse et al. Serievurderinger vil bli utført på postoperative dag 1 og 2 (POD1 og POD2): tidsramme for målinger 2 dager.

Sekundære utfall:

• Diafragmatisk dysfunksjon: definert som en diafragmatisk ekskursjon < 1 cm
• Intraoperativ hypoksemi (SpO2 < 90 %)
• Postoperativ atelektase (radiografisk bevis på lungekollaps: beskrivende parameter)

• Lungebetennelse

  - radiologiske bevis på konsolidering (beskrivende parameter),

  - feber (temperatur T>38,5C)

  • antall hvite blodlegemer (WBC) > 10G/L.

• Akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - akutt debut

  • bilaterale lungeinfiltrater på røntgen av thorax
  • fravær av hjertesvikt
• Lungeødem (klinisk beskrivelse fra røntgen av thorax

• Reintubasjon. - Tidsramme for vurdering av komplikasjoner: 30 dager.

  7. Risiko og ubehag

Beskyttelse av menneskelige subjekter

- Menneskelig involvering og egenskaper Det er fare for brudd på konfidensialitet med individuelt identifiserbar helseinformasjon. Databasen vil ha avidentifiserte data ved å bruke en tildelt ID på alle studierelaterte dokumenter. Når pasienten samtykker til protokollen, vil han eller hun bli tildelt et unikt pasientidentifikasjonsnummer. Som et resultat vil studiedatabasen inneholde strengt avidentifiserte data ved å bruke en vilkårlig deltaker-ID; papirskjemaer vil bli lagret på et sikkert sted og referert kun for å planlegge kontakter; og en brotabell som forbinder de to enhetene vil bli lagret på enda et sikkert sted.

Ved igangsetting av studien vil alle data samles inn og behandles ved hjelp av strenge kvalitetskontrollmetoder. Etter hvert som dataskjemaene fylles ut, vil de bli lagt inn av forskningspersonalet i den avidentifiserte sikre tilgangsdatabasen. Alle papirskjemaer vil bli oppbevart i et låst skap i et låst rom i en sikker bygning. Verken navnet på pasienten eller annen personlig identifiserende informasjon vil bli brukt i noen rapporter eller publikasjoner som er resultatet av denne studien.

Potensielle risikoer:

Studien vil ikke endre kirurgens eller pasientens plan for operasjon. En deltaker kan være i faresonen hvis de har en bivirkning på medisinen (dexmedetomidin). Dexmedetomidin har blitt rapportert å ha følgende kliniske bivirkninger:

• Bradykardi
• Hypotensjon

• Søvnighet

  8. Fordeler Økende forståelse av deksmedetomidins mulige lungebeskyttende mekanismer.

Pasienter i dexmedetomidingruppen kan også ha nytte av bedre smertekontroll gitt de langtidsvirkende smertestillende effektene av dexmedetomidin.

9. Statistisk analyse

Det vil bli utført en eksplorativ analyse av demografiske og kliniske grunnlinjeegenskaper. Overholdelse av protokollen for dexmedetomidin og/eller placebo vil bli beregnet som en prosentandel av fullstendig overholdelse av administrering av begge oppløsningene som angitt ovenfor. Gjennomførbarhet vil bli definert som en etterlevelse større enn 80 %. Begge gruppene vil bli sammenlignet med tanke på lunge-ultralydscore i hver side (operativ vs ikke-operativ) av thorax ved PACU, og postoperativ dag 1 og 2. Tilsvarende vil sekundære utfall (diafragmatisk dysfunksjon, lungekomplikasjoner) sammenlignes mellom begge grupper. Analysen vår vil bli justert for hypoteser om flere tester. Estimert utvalgsstørrelse er 100 pasienter (50 pasienter i hver gruppe) forutsatt en gjennomsnittlig LUS på 14 vs 11 mellom henholdsvis kontroll- og intervensjonsgruppen, med et standardavvik på 5, en manglende oppfølging på 10 %, en alfafeil på 0,05 og 80 % effekt. Alle statistiske analyser vil bli utført i Stata v14.0 (College Station, TX, USA).

Analyse:

Kontinuerlige variabler vil bli rapportert som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller median med deres korresponderende interkvartile områder basert på fordelingen av dataene, som vil bli bestemt ved hjelp av Kolmogorov-testen. Dikotome variabler vil bli rapportert som tall (prosent). Sammenligninger mellom grupper av kontinuerlige variabler vil bli utført ved å bruke den uavhengige Student t-testen. P-verdier < 0,05 vil anses som statistisk signifikante. Beskrivende statistikk vil bli brukt for å rapportere pasientdemografi og baseline-karakteristikker.

Andel deltakere med postoperative lungekomplikasjoner under innleggelse vil bli rapportert (enheter: prosent). Dette vil bli hentet ut av pasientens elektroniske helsejournal av en medetterforsker.