胸部手術後のデクスメデトミジン注入と術後肺通気

デクスメデトミジンは、呼吸ドライブや低酸素性肺血管収縮 (HPV) などの適応生理学的プロセスへの影響が最小限に抑えられたオピオイド節約型の麻酔薬です。 最近のトランスレーショナル研究では、デクスメデトミジンが片肺換気 (OLV) 下の胸部手術における肺胞炎症の軽減と呼吸機構の改善に関連していることが実証されました。 しかし、そのような結果が術後の肺通気の改善や優れた肺転帰につながるかどうかは不明です。 デクスメデトミジンの肺保護効果を説明するために、いくつかの生物学的メカニズムが仮定されています。 OLV での実験モデルに基づいて、デクスメデトミジンは炎症経路の阻害を通じて人工呼吸器誘発性の肺損傷を最小限に抑え、それにより肺機能の回復を促進し、呼吸力学を改善し、術後肺合併症 (PPC) を予防する可能性があることが示されています。 また、デクスメデトミジンが呼吸力学を改善するだけでなく、成人心臓外科患者における急性腎障害（AKI）や、心臓患者と非心臓患者の両方におけるせん妄などの非心肺合併症を予防する可能性があることを示唆する臨床証拠もあります。

BWH麻酔科の研究グループは最近、胸部手術におけるデクスメデトミジンに関する現在の証拠についてメタ分析を実施し、低から中程度の確実性で無気肺と低酸素血症に有益な効果があることを実証した。 残念ながら、このテーマに関する現在の試験ではサンプルサイズが限られており、正確で標準化された結果の測定値は提供されていません。 デクスメデトミジンには臓器保護特性があることが示されていますが、胸部手術における肺保護への使用を裏付ける決定的な証拠はありません。 この試験は、超音波によって測定された術後の肺通気および横隔膜可動域の軌跡に対するデクスメデトミジンの効果を実証する最初の試験となる。 さらに、胸部手術における肺合併症の予防を目的としたデクスメデトミジンに関する大規模なランダム化比較試験の実現可能性が評価される予定です。 このテーマに関して実施されたすべての試験はアジアで実施され（一般化可能性が制限されている）、比較的小規模（サンプルサイズが30〜50人の患者）であり、主に呼吸力学を研究していることに注意することが重要です。

術後の肺合併症は、胸部手術を受ける患者に比較的よく見られます。 PPC の開発により、入院費が上昇し (5,000 ～ 10,000 米ドル)、入院期間が延長され (2 ～ 3 日)、回復の質に影響を与えます。 同様に、肺の通気喪失は、OLV によって引き起こされる肺損傷の無症状の特徴であると考えられており、胸部手術後も数日間持続する可能性があります。 PPC を予防するために、低 1 回換気量 (TV) (つまり、TV [< 6mL/kg] や肺胞補充) などのいくつかの保護換気戦略が提案されていますが、文献では矛盾した結果が示されており、肺合併症の発生率は依然として発生しています。 。 したがって、肺の通気損失とその後の肺合併症を予防するために、胸部手術における新規の薬理学的肺保護介入を研究し、実施することが不可欠である。

この研究プロトコールでは、デクスメデトミジンは肺の臨床上の利点の可能性がある補助剤として想定されています。 これまでの証拠は、無気肺、低酸素血症、肺炎に対する影響の可能性を示唆していますが、証拠の確実性は低から中程度です。 胸部手術におけるデクスメデトミジンと肺通気に関するパイロット試験を実施することは、大規模なランダム化試験の実現可能性を評価するのに役立つでしょう。

2. 具体的な目的と目的

目的 #1: 胸部手術後の術後肺通気に対するデクスメデトミジン投与の効果を評価する試験の実現可能性を判断すること。

目的 #2: 肺超音波で測定した術後の肺通気および横隔膜可動域に対するデクスメデトミジン投与プロトコルとプラセボの効果を比較すること。

目的 #3: 片肺換気下での胸部手術中のデクスメデトミジン投与プロトコルの順守を評価すること。

3. 研究デザインの概要

これは、デクスメデトミジンのいずれかを投与される（導入後 30 分間にわたって 1 mcg/kg の初回ボーラス、その後 0.3 の注入速度で続く）いずれかの投与を受ける 2 つの並行グループ（比率 1:1）による無作為化プラセボ対照二重盲検パイロット試験です。 mcg/kg/hr で、手術終了の 30 ～ 45 分前、または最大用量 2mcg/kg に達したら、いずれか早い方で中止します）またはプラセボ（ボーラスとして乳酸リンガーを投与し、その後維持注入します）介入群と同じ割合）。

デクスメデトミジンは胸部外科で頻繁に投与されます。 ブリガム アンド ウィメンズ病院の現地データによると、過去 3 年間に行われた胸部手術の 3 分の 1 でデクスメデトミジンが使用されていました。 しかし、最適な投与プロトコルについてはコンセンサスが得られていないため、臨床実践は非常に不均一であり（ボーラス注入か持続注入か）、主に麻酔提供者の好みに依存します。 ブリガム アンド ウィメンズ病院では、デクスメデトミジンの用量は通常 0.5 mcg/kg ですが、通院の希望や経験によって異なります。 デクスメデトミジン投与における慣行が異なることを考慮すると、目的の 1 つは、導入後 30 分間にわたって 1 mcg/kg の初期負荷量を投与し、続いて 0.3 mcg/kg/hr の連続注入を行うデクスメデトミジン プロトコールを順守できるかどうかを評価することです。 。 注入は、手術終了の 30 ～ 45 分前、または最大用量 2mcg/kg に達した時点のいずれか早い時点で停止されます。 対照群には乳酸リンゲル剤を投与する（介入群と同様のボーラス投与に続いて維持注入を行う）。

4. 被験者の選択

包含基準:

• 肺葉切除術および/または部分切除術を受ける成人患者 (18 歳以上 80 歳まで)。

除外基準:

• 緊急または緊急の胸部手術。
• その他の肺以外の同時手術（胸膜摘出術、横隔膜手術、心膜穿刺、食道手術、胸腺摘出術）。
• 以前の肺切除手術。
• 術中または術後の鎮痛のための硬膜外ブロック。
• 術前の不整脈（ペースメーカーなしの第1度または第2度の房室ブロック）または重大な徐脈（心拍数<50）。
• 術前低血圧（平均動脈血圧 < 65 mmHg）。
• 重度の機能性肝臓疾患または腎臓疾患。
• 英語以外を話す人
• 同意の撤回。

個人の識別は Epic を通じて毎日完了します。 胸部手術のリストは、共同研究者の一人によって毎日確認されます。 手術の24～48時間前に患者に電話で連絡し、事前スクリーニングの質問を受け、研究への参加への関心を判断する。 個人は、手術当日に共同研究者の一人によって術前領域で同意されます。

この研究には女性と少数派が参加しており、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院（BWH）で適格な手術を受けている胸部外科の人口を反映することになる。 この患者集団に対して実施された以前の研究に基づいて、サンプル集団の 57% が女性、約 6% がアフリカ系アメリカ人、5% がアジア人、11% がラテン系になると推定されています。 65歳以上の患者が52％を占め、低所得者層は4％となっている。 研究者は、性別/性別、人種、民族による比例代表を確保するためにあらゆる努力を払うため（被験者は胸部外科患者のサンプルです）、研究者はこれらの推定値からの大幅な逸脱を期待していません。

5. 被験者の登録

グループへの個人の割り当ては、漸近最大手順 (https://ctrandomization.cancer.gov/about/) を使用して生成される、事前に決定されたランダム化シーケンスを使用して実行されます。 適格な患者は、手術の 24 ～ 48 時間前に電話で事前スクリーニングの質問を受け、研究への参加の可能性を評価します。 手術当日、参加者は研究者の一人からアプローチを受け、治験の詳細を説明し、タブレット上で電子インフォームドコンセント（e-Consent）を提供します。

6. 研究手順

ランダム化リストに基づいて治験薬の処理を開始するために、前日に薬局に連絡されます。 研究協力者は、治験薬の投与開始時間、肺隔離時間、二肺換気時間、呼吸機構、投与プロトコールの順守などの術中情報を前向きに収集する。 術後は2日間経過観察を行います。 PACU では、研究者が両肺の前部、側部、後部の象限をスキャンし、肺の超音波スコアを推定し (付録を参照)、画像を保存します。 2 番目の独立した研究者が独立してスコアを推定します。 連続評価は術前（術前領域）、回復領域での手術直後、術後 1 日目と 2 日目に実行されます。合併症の評価は術後 30 日目に終了します。 安全性の結果と肺合併症は、盲検化された別の研究者によって収集されます。

主な結果:

• Monastesse et al. が記載した、麻酔後ケアユニット (PACU) で超音波によって測定された肺通気スコア。 連続評価は術後 1 日目と 2 日目 (POD1 と POD2) に実行されます。測定期間は 2 日です。

副次的結果:

• 横隔膜機能不全: 横隔膜の可動範囲が 1cm 未満であると定義されます。
• 術中低酸素血症 (SpO2 < 90%)
• 術後無気肺（肺虚脱のX線写真による証拠：記述パラメータ）

• 肺炎

  - 地固めの放射線学的証拠（記述的パラメータ）、

  - 発熱（体温＞38.5℃）

  • 白血球数 (WBC) > 10G/L。

• 急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) - PaO2/FiO2 <200

  - 急性発症

  • 胸部X線写真で両側肺に浸潤が確認される
  • 心不全がないこと
• 肺水腫（胸部X線写真からの臨床的説明）

• 再挿管。 - 合併症の評価の期間: 30 日。

  7. リスクと不快感

被験者の保護

- 人間の被験者の関与と特徴 個人を特定できる健康情報には機密性が侵害されるリスクがあります。 データベースには、すべての研究関連文書に割り当てられた ID を使用して匿名化されたデータが含まれます。 患者がプロトコルに同意すると、一意の患者識別番号が割り当てられます。 その結果、研究データベースには、任意の参加者 ID を使用して厳密に匿名化されたデータが保持されます。紙のフォームは安全な場所に保管され、連絡先のスケジュールを設定する場合にのみ参照されます。そして、2 つのエンティティを関連付けるブリッジング テーブルは、さらに別の安全な場所に保存されます。

研究を開始すると、すべてのデータが収集され、厳格な品質管理方法を使用して処理されます。 データフォームが完成すると、研究スタッフによって安全なアクセスの匿名化データベースに入力されます。 すべての紙のフォームは、安全な建物内の施錠された部屋の施錠されたキャビネットに保管されます。 患者の名前やその他の個人を特定する情報は、この研究から得られる報告書や出版物には使用されません。

潜在的なリスク:

この研究により、外科医や患者の手術計画が変更されることはありません。 薬剤（デクスメデトミジン）に対して副作用がある場合、参加者は危険にさらされる可能性があります。 デクスメデトミジンには次の臨床副作用があることが報告されています。

• 徐脈
• 低血圧

• 傾眠

  8. 利点 デクスメデトミジンの肺保護メカニズムの可能性についての理解が深まります。

デクスメデトミジン群の患者は、デクスメデトミジンの長時間作用型鎮痛効果を考慮すると、より優れた疼痛コントロールから恩恵を受ける可能性もあります。

9. 統計分析

ベースラインの人口統計および臨床的特徴の探索的分析が実行されます。 デクスメデトミジンおよび/またはプラセボのプロトコールへの遵守は、上記のいずれかの溶液の投与に対する完全な遵守のパーセンテージとして計算されます。 実現可能性は、80% を超えるコンプライアンスとして定義されます。 両グループは、PACU および術後 1 日目と 2 日目の胸部の各側の肺超音波スコア (手術時と非手術時) に関して比較されます。同様に、二次転帰 (横隔膜機能不全、肺合併症) も両方の間で比較されます。グループ。 私たちの分析は、複数の仮説を検証するために調整されます。 推定サンプルサイズは患者 100 人（各グループ 50 人）で、対照群と介入群の平均 LUS がそれぞれ 14 対 11、標準偏差が 5、フォローアップの欠落が 10%、アルファ誤差であると仮定します。 0.05、パワー80%。 すべての統計分析は Stata v14.0 (米国テキサス州カレッジ ステーション) で実行されます。

分析：

連続変数は、コルモゴロフ検定を使用して決定されるデータの分布に基づいて、平均値 ± 標準偏差 (SD) または対応する四分位範囲の中央値として報告されます。 二値変数は数値 (パーセンテージ) としてレポートされます。 連続変数のグループ間比較は、独立した Student t 検定を使用して実行されます。 P 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされます。 記述統計は、患者の人口統計とベースラインの特徴を報告するために使用されます。

入院中に術後肺合併症を患った参加者の割合が報告されます（単位：パーセンテージ）。 これは共同研究者によって患者の電子医療記録から抽出されます。