Infusão de dexmedetomidina e aeração pulmonar pós-operatória após cirurgia torácica

A dexmedetomidina é um anestésico poupador de opioides com efeito mínimo nos processos fisiológicos adaptativos, como impulso respiratório e vasoconstrição pulmonar hipóxica (HPV). Pesquisa translacional recente demonstrou que a dexmedetomidina está associada a menos inflamação alveolar e melhor mecânica respiratória em cirurgia torácica sob ventilação monopulmonar (VMP). No entanto, não está claro se tais resultados se traduzem em melhor aeração pulmonar pós-operatória e resultados pulmonares superiores. Vários mecanismos biológicos foram postulados para explicar os efeitos protetores pulmonares da dexmedetomidina. Com base em modelos experimentais sob VMP, foi demonstrado que a dexmedetomidina minimiza a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica através da inibição de vias inflamatórias, melhorando assim a recuperação da função pulmonar, melhorando a mecânica respiratória e potencialmente prevenindo complicações pulmonares pós-operatórias (PPCs). Há também evidências clínicas que sugerem que a dexmedetomidina pode melhorar a mecânica respiratória, bem como prevenir complicações não cardiopulmonares, como lesão renal aguda (LRA) em pacientes adultos submetidos a cirurgia cardíaca, bem como delirium em pacientes cardíacos e não cardíacos.

O grupo de pesquisa do departamento de anestesia do BWH conduziu recentemente uma meta-análise sobre as evidências atuais sobre a dexmedetomidina em cirurgia torácica, demonstrando efeitos benéficos na atelectasia e na hipoxemia com certeza baixa a moderada. Infelizmente, os ensaios atuais sobre este tópico têm um tamanho de amostra limitado e não fornecem medidas de resultados precisas e padronizadas. Foi demonstrado que a dexmedetomidina possui propriedades de proteção de órgãos, mas não há evidências conclusivas que apoiem seu uso para proteção pulmonar em cirurgia torácica. Este estudo seria o primeiro a demonstrar um efeito da dexmedetomidina na trajetória da aeração pulmonar pós-operatória e na excursão diafragmática medida por ultrassom. Além disso, será avaliada a viabilidade de um grande ensaio clínico randomizado sobre dexmedetomidina para a prevenção de complicações pulmonares em cirurgia torácica. É importante notar que todos os ensaios realizados sobre este tema foram realizados na Ásia (limitando a sua generalização), são relativamente pequenos (tamanho da amostra de 30-50 pacientes) e estudaram principalmente a mecânica respiratória.

Complicações pulmonares pós-operatórias são relativamente comuns entre pacientes submetidos à cirurgia torácica. O desenvolvimento de PPCs aumenta os custos hospitalares (5.000-10.000 USD), prolonga o tempo de internação hospitalar (2-3 dias) e afeta a qualidade da recuperação. Da mesma forma, a perda de aeração pulmonar é considerada uma característica subclínica da lesão pulmonar induzida pela VMP, que pode persistir por vários dias após a cirurgia torácica. Várias estratégias ventilatórias protetoras foram propostas para prevenir CPP, como baixo volume corrente (VC) (ou seja, VC [<6mL/kg] e recrutamento alveolar), mas a literatura mostra resultados conflitantes e a incidência de complicações pulmonares continua a ocorrer . Portanto, é imperativo estudar e implementar novas intervenções farmacológicas de proteção pulmonar em cirurgia torácica para a prevenção da perda de aeração pulmonar e subsequentes complicações pulmonares.

Neste protocolo de estudo, a dexmedetomidina é postulada como coadjuvante com possíveis benefícios clínicos pulmonares. Evidências anteriores sugerem um possível efeito sobre atelectasia, hipoxemia e pneumonia, mas a certeza da evidência é baixa a moderada. A realização de um ensaio piloto sobre dexmedetomidina e aeração pulmonar em cirurgia torácica seria útil para avaliar a viabilidade de um grande ensaio randomizado.

2. Metas e objetivos específicos

Objetivo nº 1: determinar a viabilidade de um estudo que avalie o efeito da administração de dexmedetomidina na aeração pulmonar pós-operatória após cirurgia torácica.

Objetivo nº 2: comparar o efeito do protocolo de administração de dexmedetomidina versus placebo na aeração pulmonar pós-operatória e excursão diafragmática medida por ultrassonografia pulmonar.

Objetivo nº 3: Avaliar a adesão a um protocolo de administração de dexmedetomidina durante cirurgia torácica sob ventilação monopulmonar.

3. Descrição Geral do Desenho do Estudo

Este será um ensaio piloto randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, com dois grupos paralelos (proporção de 1:1) recebendo dexmedetomidina (bolus inicial de 1 mcg/kg durante 30 minutos após a indução, seguido por uma taxa de infusão de 0,3 mcg/kg/h que será interrompido 30-45 minutos antes do final da cirurgia ou uma vez atingida a dose máxima de 2mcg/kg, o que ocorrer primeiro) ou placebo (ringer com lactato em bolus seguido de infusão de manutenção no mesma taxa do grupo de intervenção).

A dexmedetomidina é frequentemente administrada em cirurgia torácica. Utilizando dados locais do Hospital Brigham and Women, a dexmedetomidina foi utilizada em um terço dos procedimentos torácicos realizados nos últimos três anos. No entanto, não há consenso quanto ao protocolo ideal de administração, portanto a prática clínica é altamente heterogênea (bolus versus infusão contínua) e depende principalmente das preferências dos anestesistas. No Brigham and Women's Hospital, a dose de dexmedetomidina é normalmente de 0,5 mcg/kg, mas varia de acordo com as preferências e experiência do paciente. Dadas as práticas heterogêneas na administração de dexmedetomidina, um dos objetivos é avaliar a viabilidade de adesão a um protocolo de dexmedetomidina usando uma dose de ataque inicial de 1 mcg/kg durante 30 minutos após a indução seguida por uma infusão contínua de 0,3 mcg/kg/h . A infusão será interrompida 30-45 minutos antes do final da cirurgia ou assim que for atingida a dose máxima de 2mcg/kg, o que ocorrer primeiro. O grupo controle receberá ringer com lactato (bolus semelhante seguido de infusão de manutenção na mesma velocidade do grupo intervenção).

4. Seleção de Assunto

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos (Idade >18 anos até 80 anos) submetidos a lobectomia e/ou segmentectomia.

Critério de exclusão:

• Cirurgia torácica de urgência ou emergência.
• Outros procedimentos não pulmonares concomitantes (pleurectomia, procedimentos diafragmáticos, pericardiocentese, procedimentos esofágicos, timectomia).
• Cirurgia prévia de ressecção pulmonar.
• Bloqueio peridural para analgesia intraoperatória ou pós-operatória.
• Arritmia pré-operatória (bloqueio AV de primeiro ou segundo grau sem marca-passo) ou bradicardia significativa (frequência cardíaca < 50).
• Hipotensão pré-operatória (pressão arterial média < 65 mmHg).
• Doença hepática ou renal funcional grave.
• Falantes que não falam inglês
• Retirada de consentimento.

A identificação dos indivíduos será concluída todos os dias através da Epic. A lista de cirurgias torácicas será revisada diariamente por um dos co-investigadores. Os indivíduos serão contatados por telefone 24 a 48 horas antes da cirurgia para perguntas de pré-triagem e para determinar seu interesse em participar do estudo. Os indivíduos serão consentidos no dia da cirurgia na área pré-operatória por um dos co-investigadores.

Mulheres e minorias serão representadas neste estudo e refletirão a população de cirurgia torácica do Brigham and Women's Hospital (BWH) submetida aos procedimentos elegíveis. Com base em estudos anteriores realizados nesta população de pacientes, estimamos que a população da amostra será de 57% de mulheres, aproximadamente 6% de afro-americanos, 5% de asiáticos e 11% de latinos. Pacientes com mais de 65 anos representam 52% e a população de baixa renda é 4%. Os investigadores farão todos os esforços para garantir a representação proporcional por sexo/gênero, raça e etnia (os sujeitos são uma amostra de pacientes cirúrgicos torácicos), portanto, os investigadores não esperam desvios significativos dessas estimativas.

5. Inscrição na disciplina

A alocação dos indivíduos aos grupos será realizada por meio de uma sequência aleatória pré-determinada, que será gerada por meio do procedimento assintótico máximo (https://ctrandomization.cancer.gov/about/). Os pacientes elegíveis serão contatados por telefone dentro de 24 a 48 horas antes da cirurgia para perguntas de pré-triagem e avaliação de possível participação no estudo. No dia da cirurgia, o participante será abordado por um dos investigadores que explicará mais detalhes do ensaio e fornecerá um consentimento informado eletrônico (e-Consentimento) em um tablet.

6. PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

A farmácia será contatada no dia anterior para iniciar o processamento do medicamento do estudo com base na lista de randomização. Um colaborador de pesquisa coletará informações intraoperatórias prospectivamente, incluindo tempo para iniciar o medicamento do estudo, tempo de isolamento pulmonar, tempo de ventilação pulmonar, mecânica respiratória e conformidade com o protocolo de administração. No pós-operatório, os pacientes serão acompanhados por 2 dias. Na SRPA, um investigador examinará os quadrantes anterior, lateral e posterior de ambos os pulmões, estimará a pontuação ultrassonográfica pulmonar (consulte o Apêndice) e salvará as imagens. Um segundo investigador independente estimará as pontuações de forma independente. Avaliações seriadas serão realizadas no pré-operatório (na área pré-operatória), imediatamente após a cirurgia na área de recuperação e nos dias 1 e 2 de pós-operatório. A avaliação das complicações terminará no 30º dia de pós-operatório. Os resultados de segurança e complicações pulmonares serão coletados por outro investigador cego.

Resultado primário:

• Escore de aeração pulmonar medido por ultrassonografia na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA), conforme descrito por Monastesse et al. Avaliações seriadas serão realizadas nos dias 1 e 2 de pós-operatório (POD1 e POD2): período de medição de 2 dias.

Resultados secundários:

• Disfunção diafragmática: definida como excursão diafragmática < 1cm
• Hipoxemia intraoperatória (SpO2 < 90%)
• Atelectasia pós-operatória (evidência radiográfica de colapso pulmonar: parâmetro descritivo)

• Pneumonia

  - evidência radiológica de consolidação (parâmetro descritivo),

  - febre (temperatura T>38,5C)

  • contagem de leucócitos (leucócitos) > 10G/L.

• Síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) - PaO2/FiO2 <200

  - início agudo

  • infiltrados pulmonares bilaterais na radiografia de tórax
  • ausência de insuficiência cardíaca
• Edema pulmonar (descrição clínica da radiografia de tórax

• Reintubação. - Prazo para avaliação de complicações: 30 dias.

  7. Riscos e desconfortos

Proteção de seres humanos

- Envolvimento e características de seres humanos Existe o risco de quebra de confidencialidade com informações de saúde individualmente identificáveis. O banco de dados terá dados desidentificados usando um ID atribuído em todos os documentos relacionados ao estudo. Assim que o paciente consentir com o protocolo, ele receberá um número identificador exclusivo do paciente. Como resultado, o banco de dados do estudo conterá dados estritamente desidentificados usando um ID de participante arbitrário; os formulários em papel serão armazenados em local seguro e referenciados apenas para agendamento de contactos; e uma tabela de ponte associando as duas entidades será armazenada em outro local seguro.

Ao iniciar o estudo, todos os dados serão coletados e processados ​​utilizando métodos rigorosos de controle de qualidade. À medida que os formulários de dados são preenchidos, eles serão inseridos pela equipe de pesquisa no banco de dados desidentificado de acesso seguro. Todos os formulários em papel serão armazenados em um armário trancado em uma sala trancada em um prédio seguro. Nem o nome do paciente nem qualquer outra informação de identificação pessoal será usada em quaisquer relatórios ou publicações resultantes deste estudo.

Riscos potenciais:

O estudo não alterará o plano de cirurgia do cirurgião ou do paciente. Um participante pode estar em risco se tiver uma reação adversa ao medicamento (dexmedetomidina). Foi relatado que a dexmedetomidina tem os seguintes efeitos colaterais clínicos:

• Bradicardia
• Hipotensão

• Sonolência

  8. Benefícios Aumento da compreensão dos possíveis mecanismos de proteção pulmonar da dexmedetomidina.

Os pacientes do grupo da dexmedetomidina também podem se beneficiar de um melhor controle da dor, dados os efeitos analgésicos de ação prolongada da dexmedetomidina.

9. Análise Estatística

Uma análise exploratória das características demográficas e clínicas iniciais será realizada. A conformidade com o protocolo de dexmedetomidina e/ou placebo será calculada como uma porcentagem de adesão completa à administração de qualquer uma das soluções conforme indicado acima. A viabilidade será definida como conformidade superior a 80%. Ambos os grupos serão comparados em termos de pontuação de ultrassom pulmonar em cada lado (operatório vs não operatório) do tórax na SRPA e nos dias 1 e 2 do pós-operatório. Da mesma forma, os resultados secundários (disfunção diafragmática, complicações pulmonares) serão comparados entre ambos. grupos. Nossa análise será ajustada para múltiplas hipóteses de teste. O tamanho estimado da amostra é de 100 pacientes (50 pacientes em cada grupo), assumindo um LUS médio de 14 vs 11 entre os grupos controle e intervenção, respectivamente, com um desvio padrão de 5, uma falta de acompanhamento de 10%, um erro alfa de 0,05 e 80% de potência. Todas as análises estatísticas serão realizadas no Stata v14.0 (College Station, TX, EUA).

Análise:

As variáveis ​​​​contínuas serão relatadas como média ± desvio padrão (DP) ou mediana com seus intervalos interquartis correspondentes com base na distribuição dos dados, que serão determinados pelo teste de Kolmogorov. Variáveis ​​dicotômicas serão relatadas como números (porcentagens). Comparações entre grupos de variáveis ​​contínuas serão realizadas usando o teste t de Student independente. Valores de P < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Estatísticas descritivas serão usadas para relatar dados demográficos do paciente e características iniciais.

Será relatada a proporção de participantes com complicações pulmonares pós-operatórias durante a admissão (unidades: porcentagem). Isso será extraído dos registros médicos eletrônicos do paciente por um co-investigador.