Dexmedetomidin-Infusion und postoperative Lungenbelüftung nach Thoraxchirurgie

Dexmedetomidin ist ein opioidsparendes Anästhetikum mit minimaler Wirkung auf adaptive physiologische Prozesse wie Atemantrieb und hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV). Jüngste translationale Untersuchungen haben gezeigt, dass Dexmedetomidin bei Thoraxchirurgie unter Ein-Lungen-Beatmung (OLV) mit weniger alveolären Entzündungen und einer besseren Atemmechanik verbunden ist. Es ist jedoch unklar, ob solche Ergebnisse zu einer besseren postoperativen Lungenbelüftung und besseren pulmonalen Ergebnissen führen. Zur Erklärung der lungenschützenden Wirkung von Dexmedetomidin wurden mehrere biologische Mechanismen postuliert. Basierend auf experimentellen Modellen unter OLV konnte gezeigt werden, dass Dexmedetomidin durch mechanische Beatmung verursachte Lungenschäden durch die Hemmung von Entzündungswegen minimiert, wodurch die Wiederherstellung der Lungenfunktion verbessert, die Atemmechanik verbessert und möglicherweise postoperative Lungenkomplikationen (PPCs) verhindert werden. Es gibt auch klinische Beweise dafür, dass Dexmedetomidin die Atemmechanik verbessern und nicht-kardiopulmonale Komplikationen wie akute Nierenschädigung (AKI) bei erwachsenen herzchirurgischen Patienten sowie Delir sowohl bei Herz- als auch bei Nicht-Herzpatienten verhindern kann.

Die Forschungsgruppe der BWH-Anästhesieabteilung führte kürzlich eine Metaanalyse über die aktuellen Erkenntnisse zu Dexmedetomidin in der Thoraxchirurgie durch und zeigte mit geringer bis mäßiger Sicherheit positive Wirkungen bei Atelektasen und Hypoxämie. Leider haben aktuelle Studien zu diesem Thema nur eine begrenzte Stichprobengröße und liefern keine genauen und standardisierten Ergebnismessungen. Dexmedetomidin hat nachweislich organschützende Eigenschaften, es gibt jedoch keine schlüssigen Beweise für seine Verwendung zum Lungenschutz in der Thoraxchirurgie. Diese Studie wäre die erste, die eine Wirkung von Dexmedetomidin auf den Verlauf der postoperativen Lungenbelüftung und der mittels Ultraschall gemessenen Zwerchfellauslenkung nachweisen würde. Darüber hinaus wird die Machbarkeit einer großen, randomisierten kontrollierten Studie zu Dexmedetomidin zur Prävention pulmonaler Komplikationen in der Thoraxchirurgie geprüft. Es ist wichtig zu beachten, dass alle zu diesem Thema durchgeführten Studien in Asien durchgeführt wurden (was ihre Verallgemeinerbarkeit einschränkt), relativ klein sind (Stichprobengröße von 30–50 Patienten) und hauptsächlich die Atemmechanik untersucht haben.

Postoperative pulmonale Komplikationen kommen bei Patienten, die sich einer Thoraxoperation unterziehen, relativ häufig vor. Die Entwicklung von PPCs erhöht die Krankenhauskosten (5.000–10.000 USD), verlängert den Krankenhausaufenthalt (2–3 Tage) und beeinträchtigt die Qualität der Genesung. Ebenso gilt der Verlust der Lungenbelüftung als subklinisches Merkmal einer durch OLV verursachten Lungenschädigung, die mehrere Tage nach einer Thoraxoperation bestehen bleiben kann. Zur Vorbeugung von PPCs wurden mehrere schützende Beatmungsstrategien vorgeschlagen, wie z. B. ein niedriges Atemzugvolumen (TV) (d. h. TV [< 6 ml/kg] und alveoläre Rekrutierung), doch die Literatur zeigt widersprüchliche Ergebnisse und die Häufigkeit pulmonaler Komplikationen tritt weiterhin auf . Daher ist es unerlässlich, neuartige, pharmakologische Lungenschutzmaßnahmen in der Thoraxchirurgie zu untersuchen und umzusetzen, um einen Verlust der Lungenbelüftung und daraus resultierende Lungenkomplikationen zu verhindern.

In diesem Studienprotokoll wird Dexmedetomidin als Zusatzstoff mit möglichen pulmonalen klinischen Vorteilen postuliert. Frühere Erkenntnisse deuten auf eine mögliche Auswirkung auf Atelektase, Hypoxämie und Lungenentzündung hin, die Vertrauenswürdigkeit der Beweise ist jedoch gering bis mäßig. Die Durchführung einer Pilotstudie zu Dexmedetomidin und Lungenbelüftung in der Thoraxchirurgie wäre nützlich, um die Machbarkeit einer großen, randomisierten Studie zu beurteilen.

2. Spezifische Ziele und Vorgaben

Ziel Nr. 1: Ermittlung der Machbarkeit einer Studie zur Bewertung der Wirkung der Verabreichung von Dexmedetomidin auf die postoperative Lungenbelüftung nach einer Thoraxoperation.

Ziel Nr. 2: Vergleich der Wirkung des Dexmedetomidin-Verabreichungsprotokolls im Vergleich zu Placebo auf die postoperative Lungenbelüftung und Zwerchfellauslenkung, gemessen durch Lungenultraschall.

Ziel Nr. 3: Bewertung der Einhaltung eines Protokolls zur Verabreichung von Dexmedetomidin während Thoraxoperationen unter Ein-Lungen-Beatmung.

3. Allgemeine Beschreibung des Studiendesigns

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Pilotstudie mit zwei parallelen Gruppen (Verhältnis 1:1), die entweder Dexmedetomidin (anfänglicher Bolus von 1 µg/kg über 30 Minuten nach der Induktion, gefolgt von einer Infusionsrate von 0,3) erhalten mcg/kg/h, die 30–45 Minuten vor dem Ende der Operation oder sobald eine maximale Dosis von 2 mcg/kg erreicht wurde, gestoppt wird, je nachdem, was zuerst eintritt) oder Placebo (Laktat-Ringer als Bolus, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion am gleiche Rate der Interventionsgruppe).

Dexmedetomidin wird häufig in der Thoraxchirurgie verabreicht. Basierend auf lokalen Daten des Brigham and Women's Hospital wurde Dexmedetomidin bei einem Drittel der in den letzten drei Jahren durchgeführten Thoraxeingriffe eingesetzt. Es besteht jedoch kein Konsens über das optimale Verabreichungsprotokoll, daher ist die klinische Praxis sehr heterogen (Bolus versus kontinuierliche Infusion) und hängt größtenteils von den Präferenzen der Anästhesieanbieter ab. Im Brigham and Women's Hospital beträgt die Dexmedetomidin-Dosis typischerweise 0,5 µg/kg, variiert jedoch je nach Präferenz und Erfahrung des behandelnden Arztes. Angesichts der heterogenen Praktiken bei der Verabreichung von Dexmedetomidin besteht eines der Ziele darin, die Machbarkeit der Einhaltung eines Dexmedetomidin-Protokolls mit einer anfänglichen Beladungsdosis von 1 µg/kg über 30 Minuten nach der Induktion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,3 µg/kg/h, zu bewerten . Die Infusion wird 30–45 Minuten vor dem Ende der Operation oder sobald eine maximale Dosis von 2 µg/kg erreicht wurde, gestoppt, je nachdem, was zuerst eintritt. Die Kontrollgruppe erhält Laktat-Ringer (ähnlicher Bolus, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion mit der gleichen Geschwindigkeit wie die Interventionsgruppe).

4. Themenauswahl

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten (Alter >18 bis 80 Jahre), die sich einer Lobektomie und/oder Segmentektomie unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Dringende oder notfallmäßige Thoraxchirurgie.
• Andere begleitende nichtpulmonale Eingriffe (Pleurektomie, Zwerchfelleingriffe, Perikardiozentese, Ösophaguseingriffe, Thymektomie).
• Vorherige Lungenresektionsoperation.
• Epiduralblock zur intraoperativen oder postoperativen Analgesie.
• Präoperative Arrhythmie (AV-Block ersten oder zweiten Grades ohne Herzschrittmacher) oder erhebliche Bradykardie (Herzfrequenz < 50).
• Präoperative Hypotonie (mittlerer arterieller Blutdruck < 65 mmHg).
• Schwere funktionelle Leber- oder Nierenerkrankung.
• Nicht-Englisch-Sprecher
• Widerruf der Einwilligung.

Die Identifizierung von Personen wird täglich durch Epic durchgeführt. Die Liste der Thoraxoperationen wird jeden Tag von einem der Co-Ermittler überprüft. Einzelpersonen werden 24–48 Stunden vor der Operation telefonisch kontaktiert, um Fragen zur Voruntersuchung zu stellen und ihr Interesse an einer Teilnahme an der Studie festzustellen. Einzelpersonen werden am Tag der Operation im präoperativen Bereich von einem der Co-Ermittler zugestimmt.

Frauen und Minderheiten werden in dieser Studie vertreten sein und die Bevölkerung der Thoraxchirurgie am Brigham and Women's Hospital (BWH) widerspiegeln, die sich den förderfähigen Eingriffen unterzieht. Basierend auf früheren Studien, die an dieser Patientenpopulation durchgeführt wurden, schätzen wir, dass die Stichprobenpopulation aus 57 % Frauen, etwa 6 % Afroamerikanern, 5 % Asiaten und 11 % Latinos bestehen wird. Patienten über 65 Jahre machen 52 % aus, und die Bevölkerung mit niedrigem Einkommen macht 4 % aus. Die Ermittler werden alle Anstrengungen unternehmen, um eine proportionale Vertretung nach Geschlecht, Rasse und ethnischer Zugehörigkeit sicherzustellen (die Probanden sind eine Stichprobe von Patienten mit Thoraxchirurgie), daher erwarten die Ermittler keine signifikanten Abweichungen von diesen Schätzungen.

5. Einschreibung des Probanden

Die Zuordnung der Individuen zu den Gruppen erfolgt anhand einer vorgegebenen randomisierten Sequenz, die mithilfe des asymptotischen Maximalverfahrens (https://crandomization.cancer.gov/about/) generiert wird. Geeignete Patienten werden innerhalb von 24 bis 48 Stunden vor der Operation telefonisch kontaktiert, um Fragen zur Voruntersuchung zu stellen und eine mögliche Teilnahme an der Studie zu beurteilen. Am Tag der Operation wird der Teilnehmer von einem der Prüfärzte angesprochen, der ihm weitere Einzelheiten der Studie erläutert und eine elektronische Einverständniserklärung (E-Consent) auf einem Tablet übermittelt.

6. STUDIENVERFAHREN

Die Apotheke wird am Vortag kontaktiert, um mit der Bearbeitung des Studienmedikaments auf der Grundlage der Randomisierungsliste zu beginnen. Ein Forschungsmitarbeiter wird prospektiv intraoperative Informationen sammeln, einschließlich der Zeit bis zum Beginn des Studienmedikaments, der Zeit der Lungenisolierung, der Zeit der Zwei-Lungen-Beatmung, der Atemmechanik und der Einhaltung des Verabreichungsprotokolls. In der postoperativen Phase werden die Patienten zwei Tage lang nachbeobachtet. In der PACU scannt ein Untersucher den vorderen, seitlichen und hinteren Quadranten beider Lungen, schätzt den Lungenultraschallwert (siehe Anhang) und speichert die Bilder. Ein zweiter unabhängiger Prüfer wird die Ergebnisse unabhängig schätzen. Serielle Beurteilungen werden präoperativ (im präoperativen Bereich), unmittelbar nach der Operation im Erholungsbereich und an den postoperativen Tagen 1 und 2 durchgeführt. Die Beurteilung der Komplikationen endet am 30. postoperativen Tag. Sicherheitsergebnisse und Lungenkomplikationen werden von einem anderen verblindeten Prüfer erfasst.

Primäres Ergebnis:

• Lungenbelüftungswert, gemessen mittels Ultraschall auf der Postanästhesiestation (PACU), wie von Monastesse et al. beschrieben. An den postoperativen Tagen 1 und 2 (POD1 und POD2) werden serielle Untersuchungen durchgeführt: Zeitrahmen der Messungen 2 Tage.

Sekundäre Ergebnisse:

• Zwerchfelldysfunktion: definiert als eine Zwerchfellauslenkung < 1 cm
• Intraoperative Hypoxämie (SpO2 < 90 %)
• Postoperative Atelektase (radiologischer Nachweis eines Lungenkollapses: beschreibender Parameter)

• Lungenentzündung

  - radiologischer Nachweis einer Konsolidierung (beschreibender Parameter),

  - Fieber (Temperatur T>38,5 °C)

  • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 10G/L.

• Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) – PaO2/FiO2 <200

  - akuter Beginn

  • Beidseitige Lungeninfiltrate im Röntgenbild des Brustkorbs
  • Fehlen einer Herzinsuffizienz
• Lungenödem (klinische Beschreibung anhand einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs).

• Reintubation. - Zeitrahmen für die Beurteilung von Komplikationen: 30 Tage.

  7. Risiken und Beschwerden

Schutz menschlicher Subjekte

- Beteiligung und Merkmale menschlicher Subjekte Es besteht das Risiko einer Verletzung der Vertraulichkeit bei individuell identifizierbaren Gesundheitsinformationen. Die Datenbank verfügt über anonymisierte Daten unter Verwendung einer zugewiesenen ID für alle studienbezogenen Dokumente. Sobald der Patient dem Protokoll zustimmt, wird ihm eine eindeutige Patientenidentifikationsnummer zugewiesen. Infolgedessen enthält die Studiendatenbank streng anonymisierte Daten unter Verwendung einer willkürlichen Teilnehmer-ID; Papierformulare werden an einem sicheren Ort gespeichert und nur für die Terminvereinbarung von Kontakten verwendet. und eine Überbrückungstabelle, die die beiden Entitäten verknüpft, wird an einem weiteren sicheren Ort gespeichert.

Zu Beginn der Studie werden alle Daten mithilfe strenger Qualitätskontrollmethoden gesammelt und verarbeitet. Sobald die Datenformulare ausgefüllt sind, werden sie vom Forschungspersonal in die anonymisierte Datenbank mit sicherem Zugang eingegeben. Alle Papierformulare werden in einem verschlossenen Schrank in einem verschlossenen Raum in einem sicheren Gebäude aufbewahrt. Weder der Name des Patienten noch andere personenbezogene Daten werden in Berichten oder Veröffentlichungen verwendet, die aus dieser Studie resultieren.

Mögliche Risiken:

Die Studie wird den Operationsplan des Chirurgen oder Patienten nicht ändern. Ein Teilnehmer kann einem Risiko ausgesetzt sein, wenn er eine Nebenwirkung auf das Medikament (Dexmedetomidin) hat. Es wurde berichtet, dass Dexmedetomidin die folgenden klinischen Nebenwirkungen hat:

• Bradykardie
• Hypotonie

• Schläfrigkeit

  8. Vorteile Verbesserung des Verständnisses der möglichen Lungenschutzmechanismen von Dexmedetomidin.

Patienten in der Dexmedetomidin-Gruppe können aufgrund der lang anhaltenden analgetischen Wirkung von Dexmedetomidin möglicherweise auch von einer besseren Schmerzkontrolle profitieren.

9. Statistische Analyse

Es wird eine explorative Analyse der demografischen und klinischen Ausgangsmerkmale durchgeführt. Die Einhaltung des Protokolls von Dexmedetomidin und/oder Placebo wird als Prozentsatz der vollständigen Einhaltung der oben genannten Verabreichung einer der beiden Lösungen berechnet. Als Machbarkeit gilt eine Einhaltung von mehr als 80 %. Beide Gruppen werden hinsichtlich des Lungenultraschall-Scores auf jeder Seite (operativ vs. nicht operativ) des Thorax an der PACU und an den postoperativen Tagen 1 und 2 verglichen. Ebenso werden sekundäre Ergebnisse (Zwerchfellfunktionsstörung, Lungenkomplikationen) zwischen beiden verglichen Gruppen. Unsere Analyse wird an mehrere Testhypothesen angepasst. Die geschätzte Stichprobengröße beträgt 100 Patienten (50 Patienten in jeder Gruppe), wobei ein mittlerer LUS von 14 gegenüber 11 zwischen der Kontroll- und der Interventionsgruppe angenommen wird, mit einer Standardabweichung von 5, einem fehlenden Follow-up von 10 % und einem Alpha-Fehler von 0,05 und 80 % Leistung. Alle statistischen Analysen werden in Stata v14.0 (College Station, TX, USA) durchgeführt.

Analyse:

Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median mit ihren entsprechenden Interquartilbereichen basierend auf der Verteilung der Daten angegeben, die mithilfe des Kolmogorov-Tests bestimmt werden. Dichotome Variablen werden als Zahlen (Prozentsätze) angegeben. Gruppenvergleiche kontinuierlicher Variablen werden mithilfe des unabhängigen Student-t-Tests durchgeführt. P-Werte < 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen. Beschreibende Statistiken werden verwendet, um Patientendemografien und Ausgangsmerkmale zu melden.

Anteil der Teilnehmer mit postoperativen Lungenkomplikationen während der Aufnahme wird gemeldet (Einheiten: Prozentsatz). Dies wird von einem Co-Ermittler aus den elektronischen Krankenakten des Patienten extrahiert.