Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky vícenásobných vzestupných dávek VV119

Kritéria pro zařazení:

Zdravé dospělé subjekty:

1. Muži: ve věku 18 až 45 let, tělesná hmotnost ne méně než 50,0 kg; ženy: ve věku 18 až 60 let, tělesná hmotnost ne méně než 45,0 kg, index tělesné hmotnosti 19,0 až 26,0 kg/m2.
2. Lékařsky zdravý, fyzikální vyšetření, vyšetření vitálních funkcí, laboratorní vyšetření, výsledky elektrokardiogramu byly normální nebo abnormální bez klinického významu.
3. Mužské subjekty, které jsou ochotny užívat účinnou antikoncepci během studie a do 6 měsíců po ukončení studie; samice s neplodným potenciálem.
4. Subjekty, které jsou schopny porozumět studijním plánům a pokynům a dodržovat je; Subjekty, které se dobrovolně rozhodly zúčastnit se této studie a podepsaly formulář informovaného souhlasu.

Dospělí pacienti se schizofrenií:

1. Věk 18 až 65 let, index tělesné hmotnosti 18,5 až 30 kg/m2, muži, tělesná hmotnost ne méně než 50,0 kg; feny: Tělesná hmotnost ne méně než 45,0 kg.
2. Mužské subjekty, které jsou ochotny užívat účinnou antikoncepci během studie a do 6 měsíců po ukončení studie; samice s neplodným potenciálem.
3. Subjekt má primární diagnózu schizofrenie stanovenou komplexním psychiatrickým vyšetřením na základě DSM-5 a MINI alespoň 1 rok.
4. Subjekt prožívá akutní exacerbaci nebo relaps psychotických symptomů.
5. Celkové skóre PANSS alespoň 70 a skóre CGI-S ≥4 při screeningu.
6. Subjekty, které mají v anamnéze antipsychotika.
7. Subjekty a jejich opatrovníci plně chápou účel a požadavky hodnocení, dobrovolně se účastní klinického hodnocení a podepisují písemný informovaný souhlas a jsou ochotni dokončit celý proces hodnocení podle požadavků hodnocení.

Kritéria vyloučení:

Zdravé dospělé subjekty:

1. Se současnou nebo minulou anamnézou onemocnění nebo dysfunkcí, které ovlivňují klinickou studii, hodnocenou zkoušejícím, včetně, ale bez omezení, centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, dýchacího systému, trávicího systému, močového systému, endokrinního systému, krevního systému, oftalmologie a dalších onemocnění, anamnéza zhoubného nádoru nebo jiná onemocnění, která nejsou vhodná pro účast v klinické studii.
2. Se současnými nebo předchozími duševními poruchami a mozkovou dysfunkcí nebo s rizikem sebevraždy podle klinického úsudku zkoušejícího nebo s anamnézou sebepoškozování.
3. Při jakémkoli chirurgickém stavu nebo stavu, který může významně ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léku nebo může představovat riziko pro subjekty účastnící se studie, jako je anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku (gastrektomie, gastrointestinální anastomóza, resekce střeva, atd.), obstrukce nebo dysurie močových cest, gastroenteritida, gastrointestinální vředy, anamnéza gastrointestinálního krvácení atd.
4. Se známou anamnézou alergie na zkoumané složky léčiva nebo podobných léků, anamnézou alergických onemocnění nebo alergické konstituce.
5. Pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B （HBsAg） nebo protilátku proti syfilis (Anti-TP) nebo protilátku proti hepatitidě C (anti-HCV) nebo kombinovanou detekci antigenu/protilátky viru lidské imunodeficience (HIV-Ag/Ab).
6. S anamnézou chirurgického zákroku do 3 měsíců před screeningem nebo se nezotavil po operaci nebo mají očekávaný chirurgický plán během studie.
7. Při dárcovství krve nebo krevní ztrátě ≥ 400 ml během 3 měsíců před screeningem nebo při darování krve nebo ztrátě krve ≥ 200 ml během 1 měsíce nebo při anamnéze užívání krevních produktů během 3 měsíců před screeningem.
8. Užívání jakýchkoli léků na předpis, volně prodejných léků a jakýchkoli funkčních vitamínů nebo rostlinných produktů do 2 týdnů před screeningem.
9. Užívání jakýchkoli léků, které inhibují nebo indukují jaterní enzymy metabolizující léky CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6 (jako jsou induktory – fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, fenytoin sodný, glukokortikoidy atd.; inhibitory – ketokonazol, itrakonazol, cimetiromycin, verandromycin, klarithromil .) do 4 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před screeningem.
10. Účast na jakémkoli klinickém hodnocení a užívání léků z klinického hodnocení do 3 měsíců před screeningem nebo účast na jiných klinických studiích.
11. Pozitivní kouřový test nebo kouření více než 5 cigaret denně nebo průměrný příjem kávy nebo čaje více než 5 šálků denně (200 ml/šálek) během 3 měsíců před screeningem, nebo neschopnost zastavit uživatele během studie.
12. Při zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningem je průměrný týdenní příjem alkoholu více než 14 standardních jednotek [1 jednotka = 360 ml piva (obsah alkoholu 5 %) nebo 45 ml lihovin (obsah alkoholu 40 %) nebo 150 ml vína (obsah alkoholu 12 % )] nebo pozitivní na dechovou zkoušku na alkohol.
13. S anamnézou zneužívání drog do 1 roku před screeningem nebo pozitivní na screening drog v moči.
14. S rodinnou anamnézou náhlé srdeční smrti (věk náhlé smrti méně než 40 let).
15. S klidovým pulzem < 50 tepů/min nebo ≥ 100 tepů/min; klidový systolický krevní tlak < 85 mmHg nebo ≥ 140 mmHg; klidový diastolický krevní tlak < 50 mmHg nebo ≥ 90 mmHg; systolický krevní tlak snížený o ≥ 20 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak snížený o ≥ 10 mmHg a/nebo doprovázený klinickými příznaky do 3 minut od postavení.
16. Abnormální na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), klinicky významné podle zkoušejícího (např. QTcF > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen).
17. S aspartátaminotransferázou (AST), alaninaminotransferázou (ALT), kreatininem (Cr), močovinou (močovina), hladinami prolaktinu v séru nad horní hranicí normálu (ULN), počtem neutrofilů pod dolní hranicí normy (LLN).
18. Zvláštní požadavky na jídlo, neschopnost dodržovat jednotnou stravu nebo dysfagie.
19. Odmítání dodržujte během studie následující podmínky: kouření, alkohol nebo nápoje obsahující kofein jsou zakázány a je zakázáno namáhavé cvičení.
20. Přímo související s touto klinickou studií.
21. Další subjekty, které zkoušející považuje za nevhodné pro tento pokus.

Dospělí pacienti se schizofrenií:

1. Pacienti, kteří splňují diagnostická kritéria DSM-5 pro jiná duševní onemocnění.
2. Pacienti s refrakterní schizofrenií mají být definováni jako pacienti se schizofrenií rezistentní na léčbu, kteří nedosáhli klinického zlepšení po úplné léčbě alespoň 2 antipsychotiky v posledních 5 letech.
3. Odpověď na otázku 4 nebo 5 Columbia Suicide Scale (C-SSRS) sebevražedných nápadů ve screeningovém období je „ano“, nebo osoba, která má v současnosti nebo v posledních 12 měsících zjevnou tendenci k sebevraždě, nebo se výzkumník domnívá, že existuje riziko sebevraždy a násilí na základě klinického hodnocení zkoušejícího.
4. Existují onemocnění nebo funkční poruchy, které ovlivňují klinické hodnocení, včetně, ale bez omezení na ně, neuropsychiatrických, kardiovaskulárních, močových, zažívacích, respiračních, svalových, metabolických endokrinních, hematologických, imunologických, kožních a nádorových onemocnění atd., klinicky významných chronických onemocnění nebo špatně kontrolovaných onemocnění. onemocnění, která mají dopad na tuto studii podle hodnocení zkoušejícího.
5. Při jakémkoli chirurgickém stavu nebo stavu, který může významně ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léku nebo může představovat riziko pro subjekty účastnící se studie, jako je anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku (gastrektomie, gastrointestinální anastomóza, resekce střeva, atd.), obstrukce nebo dysurie močových cest, gastroenteritida, gastrointestinální vředy, anamnéza gastrointestinálního krvácení atd.
6. S anamnézou epilepsie (kromě febrilních křečí).
7. S anamnézou maligního syndromu.
8. S anamnézou těžkých alergií.
9. podstoupil léčbu elektrickým šokem a transkraniální magnetickou stimulaci (rTMS) během 3 měsíců před screeningem;
10. Subjekty dostávají nebo nedávno dostávaly (během 5 poločasů, před výchozí hodnotou [den -1]) perorální antipsychotické léky, antidepresiva nebo stabilizátory nálady.
11. Silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6, středně silné inhibitory, silné induktory a středně silné induktory používané během 5 poločasů před zařazením.
12. Ti, kteří mají při screeningu abnormality fyzikálního vyšetření nesouvisející se schizofrenií, o nichž výzkumník usoudí, že mají vliv na tuto studii.
13. S klidovým pulzem < 50 tepů/min nebo ≥ 100 tepů/min; klidový systolický krevní tlak < 85 mmHg nebo ≥ 140 mmHg; klidový diastolický krevní tlak < 50 mmHg nebo ≥ 90 mmHg; systolický krevní tlak snížený o ≥ 20 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak snížený o ≥ 10 mmHg a/nebo doprovázený klinickými příznaky do 3 minut od postavení.
14. Abnormální na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), klinicky významné podle hodnocení zkoušejícího (např. QTcF> 450 ms u mužů a > 470 ms u žen).
15. Laboratorní vyšetření během screeningového období bylo abnormální a výzkumník zjistil, že má zjevný klinický význam, jako jsou: glutamátaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty; kreatinin (Cr )>horní hranice normální hodnoty;hladiny prolaktinu v séru ≥ 5násobek horní hranice normální hodnoty
16. S anamnézou zneužívání drog do 1 roku před screeningem nebo pozitivní na screening drog v moči.
17. Při abúzu alkoholu během 1 roku před screeningem je průměrný týdenní příjem alkoholu více než 14 standardních jednotek [1 jednotka = 360 ml piva (obsah alkoholu 5 %) nebo 45 ml lihovin （obsah alkoholu 40 %） nebo 150 ml vína （obsah alkoholu 12 %）) nebo pozitivní dechová zkouška na alkohol.
18. Odmítnutí dodržuje během zkoušky následující podmínky: kouření, alkohol nebo nápoje obsahující kofein jsou zakázány a je zakázáno namáhavé cvičení.
19. Pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B （HBsAg） nebo protilátku proti syfilis (Anti-TP) nebo protilátku proti hepatitidě C (anti-HCV) nebo kombinovanou detekci antigenu/protilátky viru lidské imunodeficience (HIV-Ag/Ab).
20. Při darování krve nebo ztrátě krve ≥ 400 ml během 3 měsíců před screeningem nebo při darování krve nebo ztrátě krve ≥ 200 ml během 1 měsíce.
21. Účast v jiné klinické studii do 3 měsíců před screeningem, ve které subjekt obdržel experimentální nebo zkoumanou léčivou látku, nebo se účastní klinických studií.
22. Další subjekty, které zkoušející považuje za nevhodné pro tento pokus.