Studie k hodnocení S227928 jako samostatné látky a v kombinaci s venetoclaxem u pacientů s R/R AML, MDS/AML nebo CMML

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studijní léčby a nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP). V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly užívat stabilní dávku stejného antikoncepčního léku (tj. stejné účinné látky) alespoň 3 měsíce před prvním podáním IMP.
• Mužští účastníci s partnery WOCBP musí během studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce IMP používat kondom. Navíc je třeba u partnerek zvážit antikoncepci. Antikoncepční opatření neplatí, pokud je účastník sterilní, vasektomii nebo sexuálně abstinent. Darování spermií nebude během studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce IMP povoleno.

• Pacienti s patologicky potvrzenou AML, MDS/AML nebo CMML podle definice klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2022 nebo ICC, kteří byli dříve léčeni alespoň jednou předchozí standardní léčbou a mají relabující a/nebo refrakterní onemocnění.

  1. Pacienti nesmí být kandidáty na další standardní terapii,
  2. Léčba látkami pro MDS s nižším rizikem, jako je erytropoetin nebo luspatercept, se nepovažuje za protinádorovou léčbu.
• Cirkulující leukocyty < 10 x 109/l (k dosažení tohoto inkluzního kritéria je povoleno použití hydroxykarbamidu před zahájením studie léčiva).

• Přiměřená funkce ledvin během 7 dnů před zařazením do studie definovaná jako:

  A. Vypočtená clearance kreatininu (stanovená úpravou stravy při onemocnění ledvin [MDRD] rovnice) ≥ 60 ml/min

• Přiměřená funkce jater během 7 dnů před zařazením do studie definovaná jako:

  1. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN),
  2. Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a jejich přímý bilirubin je ≤ 1,5 x ULN.

Klíčová kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy.
• WOCBP byl pozitivní v sérovém těhotenském testu během 7 dnů před prvním dnem podávání IMP.
• Právně nezpůsobilá osoba v opatrovnictví nebo poručnictví.
• Neschopnost zotavit se na ≤ 1. stupeň (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 5.0 [CTCAE v5.0]) z akutní nehematologické toxicity (na ≤ 2. stupně pro neuropatii) v důsledku předchozí terapie před screeningem.
• Diagnostika myeloproliferativních novotvarů (MPN) nebo jiných non-CMML MDS/MPN, jak je definováno klasifikací WHO 2022
• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (francouzsko-americká-britská [FAB] klasifikace M3).
• Diagnóza akutní leukémie smíšených nebo nejednoznačných linií nebo novotvarů histiocytárních/dendritických buněk definovaných klasifikací WHO 2022
• Nekontrolované infekce vyžadující systémová antibiotika a/nebo antimykotika podle úsudku výzkumníka. Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika a/nebo antimykotika.
• Sérologický důkaz chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) a neschopnost nebo neochota podstoupit standardní profylaktickou antivirovou léčbu nebo s detekovatelnou virovou náloží HBV.
• Sérologický důkaz infekce virem hepatitidy C (HCV) bez dokončení kurativní léčby nebo s detekovatelnou virovou zátěží HCV.

• Séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) s některým z následujících:

  1. Počet CD4+ T-buněk (CD4+) < 350 buněk/ul
  2. Oportunní infekce definující syndrom získané imunodeficience během 12 měsíců před screeningem
  3. Ne na antiretrovirové léčbě nebo na antiretrovirové léčbě po dobu < 6 týdnů v době 1. dne v cyklu 1
  4. Virová nálož HIV ≥ 400 kopií/ml

• Účastníci se známým klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním nebo stavem, včetně

  1. Nekontrolovaná arteriální hypertenze podle úsudku zkoušejícího
  2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  3. Vrozené nebo substancí vyvolané dlouhé QT definované jako interval QT (QTc) korigovaný na srdeční frekvenci > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy podle Fridericiina vzorce
  4. Nekontrolovaná srdeční arytmie (vhodní jsou např. účastníci s fibrilací síní s řízenou frekvencí)
  5. Závažné nekorigované poruchy vedení (např. srdeční blok 3. stupně). Vhodné jsou pacienti se závažnými poruchami vedení korigovanými kardiostimulátorem
  6. Akutní koronární syndrom (včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu), koronární angioplastika nebo bypass štěp během 6 měsíců před prvním podáním IMP
  7. Troponin I > ULN nebo troponin T > ULN, pokud nelze stanovit troponin I
  8. Jakékoli faktory, které by mohly zvýšit riziko prodloužení QTc intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, rodinná anamnéza syndromu QT nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti ve věku do 40 let
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému AML, MDS/AML nebo CMML.
• Poruchy koagulace nebo abnormality, které mohou zvýšit riziko krvácivých komplikací podle posouzení zkoušejícího (např. diseminovaná intravaskulární koagulace).
• Jakýkoli klinicky významný zdravotní stav (např. orgánová dysfunkce, žaludeční vřed) nebo laboratorní abnormality, které by mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit provádění studie.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před prvním podáním IMP nebo pacienti, kteří se nezotabili z akutních účinků operace.

• Alogenní transplantace kmenových buněk (SCT) během 3 měsíců před první dávkou IMP

  A. Pacienti nemohou dostávat žádnou imunosupresivní léčbu s výjimkou kortikosteroidů používaných jako fyziologické substituční dávky až do ekvivalentu 10 mg perorálního prednisonu

• Maligní onemocnění, jiné než to, které je léčeno v této studii. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: 1) malignity, které byly léčeny kurativním způsobem, které se neopakovaly během 3 let před vstupem do studie a nevyžadují další léčbu; 2) kompletně resekované bazální a spinocelulární karcinomy kůže; 3) jakákoli malignita považovaná za indolentní a která nikdy nevyžadovala protinádorovou léčbu; a 4) kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
• Těžké alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze na mimetika BH3 (včetně venetoklaxu) nebo na kteroukoli pomocnou látku S227928.
• Jakákoli předchozí protinádorová léčba studovaného onemocnění během 2 týdnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou IMP (kromě hydroxykarbamidu). V případě zkoumaných biologických látek s dlouhým poločasem rozpadu, jako jsou imunitní kontrolní body nebo bispecifické protilátky, bude přijatelné ploché vymývací období 28 dní. Účast v neintervenčních registrech nebo epidemiologických studiích je povolena. Hormonální terapie se pro účely způsobilosti nepovažují za protirakovinnou léčbu.
• Jakékoli buněčné terapie (např. NK nebo CAR T buňky) během 100 dnů před první dávkou IMP.
• Jakákoli radioterapie během 2 týdnů před první dávkou IMP (kromě paliativní radioterapie lokalizovaných lézí, tj. chloromů).
• Jakékoli léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a vyvolávají torsade de pointes (TdP) během 7 dnů před prvním podáním IMP.
• POUZE rameno A se zvyšováním dávky: Přestože účastníci mohou být léčeni silnými inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C8, nesmějí být léčeni léky, které jsou silnými inhibitory jak CYP3A4, tak CYP2C8, nebo samostatnými léky, které by v kombinaci způsobily silnou inhibici těchto látek. dva enzymy. Kromě toho účastníci nesmí být léčeni silným inhibitorem CYP3A4 a středně silným inhibitorem CYP2C8 a/nebo středně silným inhibitorem P-gp. Tyto zákazy začínají 7 dní před zahájením IMP a trvají po celou dobu léčby. Triazolová antimykotika mohou být použita, ale pouze pokud jsou v souladu s výše popsanými kritérii (tj. nesmí se jednat o duální silné inhibitory CYP3A4 a CYP2C8 nebo silné inhibitory CYP3A4 a středně silné inhibitory CYP2C8 nebo P-gp) .
• POUZE rameno B a expanze dávky: malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání.
• POUZE rameno B se zvyšováním dávky a expanze dávky: Jsou zakázány středně silné i silné inhibitory CYP3A4, počínaje 7 dny před zahájením IMP a pokračovat po celou dobu léčby.
• POUZE rameno B se zvyšováním dávky a expanze dávky: Jsou zakázány středně silné i silné induktory CYP3A4, počínaje 14 dny před začátkem IMP a pokračovat po celou dobu léčby.
• POUZE rameno B se zvyšováním dávky a expanze dávky: léčba inhibitory P-gp a BCRP; nebo s léky s úzkým terapeutickým indexem (NTI), které jsou substráty P-gp nebo BCRP; nebo se substráty OATP1B1, které nelze přerušit 7 dní před a během studijní léčby