En studie for å evaluere S227928 som enkeltmiddel og i kombinasjon med Venetoclax hos pasienter med R/R AML, MDS/AML eller CMML

Viktige inkluderingskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studiebehandling og minst 6 måneder etter siste dose av Investigational Medicinal Product (IMP). Ved bruk av oral prevensjon, bør kvinner ha vært på en stabil dose av samme prevensjonsmiddel (dvs. samme aktive prinsipp) i minst 3 måneder før den første IMP-administrasjonen.
• Mannlige deltakere med WOCBP-partnere må bruke kondom under studien og i minst 3 måneder etter siste dose IMP. I tillegg bør prevensjon vurderes for deres kvinnelige partnere. Prevensjonstiltak gjelder ikke dersom deltakeren er steril, vasektomisert eller seksuelt avholdende. Spermdonasjon vil ikke være tillatt under studien og i minst 3 måneder etter siste dose IMP.

• Pasienter med patologisk bekreftet AML, MDS/AML eller CMML som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2022-klassifisering eller ICC, som tidligere har blitt behandlet med minst én tidligere standardbehandling og har residiverende og/eller refraktær sykdom.

  1. Pasienter må ikke være kandidater for videre standardbehandling,
  2. Behandling med midler for MDS med lavere risiko som erytropoietin eller luspatercept regnes ikke som kreftbehandlinger.
• Sirkulerende leukocytter < 10 x 109/L (bruk av hydroksykarbamid før oppstart av studiemedikament er tillatt for å oppnå dette inklusjonskriteriet).

• Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 7 dager før studieregistrering definert som:

  en. Beregnet kreatininclearance (bestemt ved modifisering av kostholdet ved nyresykdom [MDRD] ligning) ≥ 60 ml/min.

• Tilstrekkelig leverfunksjon innen 7 dager før studieregistrering definert som:

  1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN),
  2. Totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 x ULN, bortsett fra pasienter med kjent Gilberts syndrom, som kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 x ULN og deres direkte bilirubin er ≤ 1,5 x ULN.

Nøkkelekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner.
• WOCBP testet positivt i en serumgraviditetstest innen 7 dager før den første dagen med IMP-administrasjon.
• Rettslig ufør person under vergemål eller forvalterskap.
• Unnlatelse av å komme seg til ≤ grad 1 (vanlige terminologikriterier for bivirkninger versjon 5.0 [CTCAE v5.0]) fra akutte ikke-hematologiske toksisiteter (til ≤ grad 2 for nevropati) på grunn av tidligere behandling, før screening.
• Diagnostisering av myeloproliferative neoplasmer (MPN) eller andre ikke-CMML MDS/MPNs som definert av WHO 2022-klassifiseringen
• Diagnose av akutt promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-britisk [FAB] M3-klassifisering).
• Diagnose av akutt leukemi av blandet eller tvetydig avstamning eller histiocytiske/dendrittiske celle-neoplasmer definert av WHO 2022-klassifiseringen
• Ukontrollerte infeksjoner som krever systemiske antibiotika og/eller soppdrepende midler i henhold til etterforskerens vurdering. Pasienter som får profylaktiske antibiotika og/eller soppdrepende midler er kvalifisert for denne studien.
• Serologiske bevis på kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon og ute av stand eller vilje til å motta standard profylaktisk antiviral terapi, eller med påviselig HBV viral belastning.
• Serologiske bevis på hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon uten fullføring av kurativ behandling eller med påvisbar HCV-viral belastning.

• Humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt med noen av følgende:

  1. CD4+ T-celle (CD4+) teller < 350 celler/µL
  2. Ervervet immunsviktsyndrom-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før screening
  3. Ikke på antiretroviral terapi, eller på antiretroviral terapi i < 6 uker på tidspunktet for dag 1 i syklus 1
  4. HIV-virusmengde ≥ 400 kopier/ml

• Deltakere med en kjent klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert

  1. Ukontrollert arteriell hypertensjon etter etterforskerens vurdering
  2. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
  3. Medfødt eller substansindusert lang QT definert som hjertefrekvenskorrigert QT (QTc) intervall >450 ms for menn og >470 ms for kvinner i henhold til Fridericias formel
  4. Ukontrollert hjertearytmi (f.eks. deltakere med frekvenskontrollert atrieflimmer er kvalifisert)
  5. Alvorlige ukorrigerte ledningsforstyrrelser (f.eks. 3. grads hjerteblokk). Pasienter med alvorlige ledningsforstyrrelser korrigert med pacemaker er kvalifisert
  6. Akutt koronarsyndrom (inkludert ustabil angina pectoris, akutt hjerteinfarkt), koronar angioplastikk eller bypass-transplantasjon innen 6 måneder før første IMP-administrasjon
  7. Troponin I > ULN eller troponin T > ULN hvis troponin I ikke kan vurderes
  8. Eventuelle faktorer som kan øke risikoen for QTc-intervallforlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, familiehistorie med QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år
• Kjent aktiv sentralnervesysteminvolvering av AML, MDS/AML eller CMML.
• Koagulasjonsforstyrrelser eller abnormiteter som kan øke risikoen for blødningskomplikasjoner i henhold til etterforskerens vurdering (f.eks. disseminert intravaskulær koagulasjon).
• Enhver klinisk signifikant medisinsk tilstand (f.eks. organdysfunksjon, magesår) eller laboratorieavvik som kan sette pasientens sikkerhet i fare eller forstyrre gjennomføringen av studien.
• Større operasjon innen 4 uker før første IMP-administrasjon, eller pasienter som ikke har kommet seg etter de akutte effektene av operasjonen.

• Allogen stamcelletransplantasjon (SCT) innen 3 måneder før første dose IMP

  en. Pasienter kan ikke motta noen immunsuppressiv behandling, bortsett fra kortikosteroider som brukes som fysiologiske erstatningsdoser opp til tilsvarende 10 mg oral prednison

• Ondartet sykdom, annet enn det som behandles i denne studien. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: 1) maligniteter som ble behandlet kurativt, som ikke har gjentatt seg innen 3 år før studiestart og som ikke krever ytterligere behandling; 2) fullstendig resekert basal- og plateepitelhudkreft; 3) enhver malignitet som anses å være indolent og som aldri har krevd kreftbehandling; og 4) fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på BH3-mimetika (inkludert venetoklaks) eller noen hjelpestoffer av S227928.
• Eventuell tidligere kreftbehandling for den undersøkte sykdommen innen 2 uker eller minst 5 halveringstider (den som er lengst) før første dose IMP (unntatt hydroksykarbamid). Ved biologiske undersøkelsesmidler med lang halveringstid, som immunkontrollpunkt eller bispesifikke antistoffer, vil en flat utvaskingsperiode på 28 dager være akseptabel. Det er tillatt å delta i ikke-intervensjonelle registre eller epidemiologiske studier. Hormonelle terapier regnes ikke som antikreftbehandlinger for kvalifikasjonsformål.
• Eventuelle cellulære terapier (f.eks. NK- eller CAR T-celler) innen 100 dager før første dose av IMP.
• Eventuell strålebehandling innen 2 uker før den første dosen av IMPs (unntatt palliativ strålebehandling mot lokaliserte lesjoner, dvs. kloromer).
• Alle legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og indusere Torsade de pointes (TdP) innen 7 dager før første administrasjon av IMP.
• KUN doseøkningsarm A: Selv om deltakerne kan bli behandlet med sterke hemmere av CYP3A4 eller CYP2C8, kan det hende at de ikke behandles med medisiner som er sterke hemmere av både CYP3A4 og CYP2C8, eller med separate medisiner som når de kombineres vil forårsake sterk hemming av disse to enzymer. I tillegg kan det hende at deltakerne ikke blir behandlet med en sterk hemmer av CYP3A4 og en moderat hemmer av CYP2C8 og/eller en moderat hemmer av P-gp. Disse forbudene begynner 7 dager før start av IMP og fortsetter under hele behandlingen. Antifungale triazolmidler kan brukes, men bare hvis de er i samsvar med kriteriene beskrevet ovenfor (dvs. de må ikke være doble sterke hemmere av både CYP3A4 og CYP2C8 eller sterke hemmere av CYP3A4 og moderate hemmere av enten CYP2C8 eller P-gp) .
• KUN doseeskaleringsarm B og doseutvidelse: et malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei.
• KUN doseøkningsarm B og doseutvidelse: Både moderate og sterke hemmere av CYP3A4 er forbudt, med start 7 dager før start av IMP og fortsetter under hele behandlingen.
• KUN doseøkningsarm B og doseutvidelse: Både moderate og sterke CYP3A4-induktorer er forbudt, med start 14 dager før start av IMP og fortsetter under hele behandlingen.
• KUN doseeskaleringsarm B og doseutvidelse: behandling med P-gp- og BCRP-hemmere; eller med medisiner med en smal terapeutisk indeks (NTIs) som er substrater for P-gp eller BCRP; eller med OATP1B1-substrater som ikke kan seponeres 7 dager før og under studiebehandling