Eine Studie zur Bewertung von S227928 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Venetoclax bei Patienten mit R/R AML, MDS/AML oder CMML

Wichtige Einschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der Studienbehandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IMP) eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der ersten IMP-Verabreichung mindestens 3 Monate lang eine stabile Dosis desselben Verhütungsmittels (d. h. desselben Wirkstoffs) eingenommen haben.
• Männliche Teilnehmer mit WOCBP-Partnern müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom verwenden. Darüber hinaus sollte bei den Partnerinnen über eine Empfängnisverhütung nachgedacht werden. Verhütungsmaßnahmen gelten nicht, wenn der Teilnehmer unfruchtbar, vasektomiert oder sexuell abstinent ist. Eine Samenspende ist während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis nicht gestattet.

• Patienten mit pathologisch bestätigter AML, MDS/AML oder CMML gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2022 oder ICC, die zuvor mit mindestens einer vorherigen Standardbehandlung behandelt wurden und einen Rückfall und/oder eine refraktäre Erkrankung haben.

  1. Patienten dürfen keine Kandidaten für eine weitere Standardtherapie sein,
  2. Die Behandlung mit Wirkstoffen gegen MDS mit geringerem Risiko wie Erythropoetin oder Luspatercept gilt nicht als Krebstherapie.
• Zirkulierende Leukozyten < 10 x 109/l (die Verwendung von Hydroxycarbamid vor Beginn der Studienmedikation darf dieses Einschlusskriterium erreichen).

• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss, definiert als:

  A. Berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt durch die Gleichung „Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen“ [MDRD]) ≥ 60 ml/min

• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss, definiert als:

  1. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
  2. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 x ULN, mit Ausnahme von Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die eingeschlossen werden können, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN beträgt.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen.
• WOCBP wurde in einem Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten Tag der IMP-Verabreichung positiv getestet.
• Rechtsunfähige Person unter Vormundschaft oder Treuhandschaft.
• Keine Erholung auf ≤ Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v5.0]) von akuten nicht-hämatologischen Toxizitäten (auf ≤ Grad 2 für Neuropathie) aufgrund einer vorherigen Therapie vor dem Screening.
• Diagnose von myeloproliferativen Neoplasien (MPNs) oder anderen Nicht-CMML-MDS/MPNs gemäß der WHO-Klassifikation 2022
• Diagnose der akuten Promyelozytären Leukämie (Französisch-Amerikanisch-Britische [FAB] M3-Klassifikation).
• Diagnose einer akuten Leukämie gemischter oder mehrdeutiger Abstammung oder histiozytischer/dendritischer Zellneoplasien gemäß der WHO-Klassifikation 2022
• Unkontrollierte Infektionen, die nach Einschätzung des Prüfarztes systemische Antibiotika und/oder Antimykotika erfordern. Für diese Studie sind Patienten geeignet, die prophylaktisch Antibiotika und/oder Antimykotika erhalten.
• Serologischer Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion und Unfähigkeit oder Wille, eine standardmäßige prophylaktische antivirale Therapie zu erhalten, oder mit nachweisbarer HBV-Viruslast.
• Serologischer Nachweis einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion ohne Abschluss der Heilbehandlung oder mit nachweisbarer HCV-Viruslast.

• Seropositiv gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) mit einer der folgenden Eigenschaften:

  1. CD4+ T-Zellen (CD4+) zählen < 350 Zellen/µL
  2. Erworbene opportunistische Infektion, die das Immunschwächesyndrom definiert, innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
  3. Keine antiretrovirale Therapie oder keine antiretrovirale Therapie für < 6 Wochen zum Zeitpunkt des ersten Tages in Zyklus 1
  4. HIV-Viruslast ≥ 400 Kopien/ml

• Teilnehmer mit einer bekannten klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich

  1. Unkontrollierte arterielle Hypertonie nach Einschätzung des Prüfarztes
  2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  3. Angeborene oder substanzinduzierte lange QT-Zeit, definiert als herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms für Männer und >470 ms für Frauen gemäß der Formel von Fridericia
  4. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (z. B. Teilnehmer mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern sind teilnahmeberechtigt)
  5. Schwere unkorrigierte Erregungsleitungsstörungen (z. B. Herzblock 3. Grades). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit schweren Erregungsleitungsstörungen, die durch einen Herzschrittmacher korrigiert werden
  6. Akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt), Koronarangioplastie oder Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Verabreichung
  7. Troponin I > ULN oder Troponin T > ULN, wenn Troponin I nicht bestimmt werden kann
  8. Alle Faktoren, die das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse wie Herzinsuffizienz, familiäre Vorgeschichte eines QT-Syndroms oder unerklärliche plötzliche Todesfälle unter 40 Jahren in der Familie erhöhen könnten
• Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems durch AML, MDS/AML oder CMML.
• Gerinnungsstörungen oder -anomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko von Blutungskomplikationen erhöhen können (z. B. disseminierte intravaskuläre Gerinnung).
• Jeder klinisch bedeutsame medizinische Zustand (z. B. Organfunktionsstörung, Magengeschwür) oder Laboranomalie, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung oder Patienten, die sich nicht von den akuten Auswirkungen der Operation erholt haben.

• Allogene Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten IMP-Dosis

  A. Patienten dürfen keine immunsuppressive Behandlung erhalten, mit Ausnahme von Kortikosteroiden, die als physiologische Ersatzdosen bis zu einem Äquivalent von 10 mg oralem Prednison eingesetzt werden

• Bösartige Erkrankungen, die nicht in dieser Studie behandelt werden. Zu den Ausnahmen von diesem Ausschluss zählen: 1) maligne Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden, die innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn nicht erneut aufgetreten sind und keiner weiteren Behandlung bedürfen; 2) vollständig resezierter Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut; 3) jede bösartige Erkrankung, die als indolent gilt und für die noch nie eine Krebstherapie erforderlich war; und 4) vollständig reseziertes Karzinom in situ jeglicher Art.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf BH3-Mimetika (einschließlich Venetoclax) oder einen der sonstigen Bestandteile von S227928.
• Jede frühere Krebsbehandlung für die untersuchte Krankheit innerhalb von 2 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten IMP-Dosis (außer Hydroxycarbamid). Bei biologischen Prüfpräparaten mit langer Halbwertszeit, wie z. B. Immun-Checkpoint- oder bispezifischen Antikörpern, ist eine pauschale Auswaschzeit von 28 Tagen akzeptabel. Die Teilnahme an nicht-interventionellen Registern oder epidemiologischen Studien ist erlaubt. Hormontherapien gelten im Hinblick auf die Zulassung nicht als Krebsbehandlungen.
• Alle Zelltherapien (z. B. NK- oder CAR-T-Zellen) innerhalb von 100 Tagen vor der ersten IMP-Dosis.
• Jede Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten IMP-Dosis (mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie bei lokalisierten Läsionen, d. h. Chloromen).
• Alle Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsade de pointes (TdP) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten IMP-Verabreichung auslösen.
• NUR Dosiseskalationsarm A: Obwohl Teilnehmer möglicherweise mit starken Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP2C8 behandelt werden, dürfen sie nicht mit Medikamenten behandelt werden, die starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von CYP2C8 sind, oder mit separaten Medikamenten, die in Kombination eine starke Hemmung dieser beiden Medikamente bewirken würden zwei Enzyme. Darüber hinaus dürfen die Teilnehmer nicht mit einem starken CYP3A4-Inhibitor und einem mäßigen CYP2C8-Inhibitor und/oder einem mäßigen P-gp-Inhibitor behandelt werden. Diese Verbote beginnen 7 Tage vor Beginn der IMP und gelten für die gesamte Behandlungsdauer. Triazol-Antimykotika dürfen verwendet werden, jedoch nur, wenn sie mit den oben beschriebenen Kriterien übereinstimmen (d. h. sie dürfen nicht gleichzeitig starke Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C8 oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und mäßige Inhibitoren von entweder CYP2C8 oder P-gp sein). .
• Dosiseskalationsarm B und Dosiserweiterung NUR: ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• NUR Dosissteigerungsarm B und Dosiserweiterung: Sowohl mäßige als auch starke Inhibitoren von CYP3A4 sind verboten, beginnend 7 Tage vor Beginn der IMP und fortgesetzt für die gesamte Behandlungsdauer.
• NUR Dosissteigerungsarm B und Dosiserweiterung: Sowohl mäßige als auch starke CYP3A4-Induktoren sind verboten, beginnend 14 Tage vor Beginn der IMP und fortgesetzt für die gesamte Behandlungsdauer.
• NUR Dosissteigerungsarm B und Dosiserweiterung: Behandlung mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren; oder mit Medikamenten mit enger therapeutischer Breite (NTIs), die Substrate von P-gp oder BCRP sind; oder mit OATP1B1-Substraten, die 7 Tage vor und während der Studienbehandlung nicht abgesetzt werden können