Tutkimus S227928:n arvioimiseksi yksittäisenä aineena ja yhdistelmänä Venetoclaxin kanssa potilailla, joilla on R/R AML, MDS/AML tai CMML

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen (IMP) jälkeen. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa ehkäisyvalmistetta (eli samaa vaikuttavaa ainetta) vakaalla annoksella vähintään 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä IMP-antoa.
• Miesosallistujien, joilla on WOCBP-kumppaneita, on käytettävä kondomia tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Lisäksi heidän naispuolisten kumppaniensa ehkäisyä tulee harkita. Ehkäisyä ei sovelleta, jos osallistuja on steriili, vasektomia tai seksuaalisesti pidättyväinen. Siittiöiden luovutus ei ole sallittu tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen.

• Potilaat, joilla on patologisesti varmistettu AML, MDS/AML tai CMML Maailman terveysjärjestön (WHO) 2022-luokituksen tai ICC:n mukaan ja joita on aiemmin hoidettu vähintään yhdellä aikaisemmalla standardihoidolla ja joilla on uusiutunut ja/tai hoitoon reagoimaton sairaus.

  1. Potilaat eivät saa olla ehdokkaita jatkohoitoon,
  2. Hoitoa pienemmän riskin MDS:n hoidossa olevilla aineilla, kuten erytropoietiinilla tai luspaterseptillä, ei pidetä syöpähoitoina.
• Verenkierrossa olevat leukosyytit < 10 x 109/l (hydroksikarbamidin käyttö ennen tutkimuslääkkeen aloittamista on sallittu tämän sisällyttämiskriteerin saavuttamiseksi).

• Riittävä munuaisten toiminta 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista määriteltynä seuraavasti:

  a. Laskettu kreatiniinipuhdistuma (määritetty ruokavalion muutoksen perusteella munuaissairaudessa [MDRD] -yhtälö) ≥ 60 ml/min

• Riittävä maksan toiminta 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista määriteltynä seuraavasti:

  1. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN),
  2. Kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, jotka voidaan ottaa mukaan, jos heidän kokonaisbilirubiininsa on ≤ 3,0 x ULN ja heidän suora bilirubiininsa on ≤ 1,5 x ULN.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

• Raskaana oleville tai imettäville naisille.
• WOCBP-testi oli positiivinen seerumin raskaustestissä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä IMP-antopäivää.
• Lainsäädäntökyvytön holhouksen tai edunvalvojan alainen henkilö.
• Epäonnistuminen toipumaan ≤ asteeseen 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 5.0 [CTCAE v5.0]) akuutista ei-hematologisesta toksisuudesta (≤ asteeseen 2 neuropatian osalta) aiemman hoidon vuoksi, ennen seulontaa.
• Myeloproliferatiivisten kasvainten (MPN) tai muiden WHO 2022 -luokituksen mukaisten ei-CMML-MDS-/MPN-sairauksien diagnoosi
• Akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosi (ranskalais-amerikkalais-brittiläinen [FAB] M3-luokitus).
• WHO 2022 -luokituksen määrittelemän seka- tai moniselitteisen linjan tai histiosyyttisten/dendriittisolukasvaimien akuutin leukemian diagnoosi
• Hallitsemattomat infektiot, jotka vaativat systeemisiä antibiootteja ja/tai sienilääkkeitä tutkijan harkinnan mukaan. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja ja/tai sienilääkkeitä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Serologiset todisteet kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV) ja kyvyttömyys tai haluttomuus saada tavallista profylaktista antiviraalista hoitoa tai jos HBV-viruskuorma on havaittavissa.
• Serologinen näyttö hepatiitti C -virus (HCV) -infektiosta ilman parantavaa hoitoa tai havaittavissa oleva HCV-viruskuorma.

• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivinen, jolla on jokin seuraavista:

  1. CD4+ T-solujen (CD4+) määrä < 350 solua/µl
  2. Hankittu immuunikatooireyhtymän määrittelevä opportunistinen infektio 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  3. Ei antiretroviraalista hoitoa tai antiretroviraalista hoitoa < 6 viikon ajan syklin 1 ensimmäisenä päivänä
  4. HIV-viruskuorma ≥ 400 kopiota/ml

• Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti tai tila, mukaan lukien

  1. Hallitsematon verenpainetauti tutkijan arvion mukaan
  2. New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  3. Synnynnäinen tai aineiden aiheuttama pitkä QT määritellään sykekorjatuksi QT-väliksi (QTc) >450 ms miehillä ja >470 ms naisilla Friderician kaavan mukaan
  4. Hallitsematon sydämen rytmihäiriö (esim. osallistujat, joilla on taajuussäädelty eteisvärinä, ovat kelvollisia)
  5. Vakavat korjaamattomat johtumishäiriöt (esim. 3. asteen sydänkatkos). Potilaat, joilla on sydämentahdistimella korjattuja vakavia johtumishäiriöitä, ovat kelvollisia
  6. Akuutti sepelvaltimooireyhtymä (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti), sepelvaltimon angioplastia tai ohitusleikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-antoa
  7. Troponiini I > ULN tai troponiini T > ULN, jos troponiini I:tä ei voida arvioida
  8. Kaikki tekijät, jotka voivat lisätä QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, suvussa esiintynyt QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana
• Tunnettu AML:n, MDS/AML:n tai CMML:n aiheuttama aktiivinen keskushermoston osallisuus.
• Hyytymishäiriöt tai poikkeavuudet, jotka voivat lisätä verenvuotokomplikaatioiden riskiä tutkijan arvion mukaan (esim. disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio).
• Mikä tahansa kliinisesti merkittävä lääketieteellinen tila (esim. elinten toimintahäiriö, mahahaava) tai laboratoriopoikkeavuus, joka todennäköisesti vaarantaa potilaan turvallisuuden tai häiritsee tutkimuksen suorittamista.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-antoa tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet leikkauksen akuuteista vaikutuksista.

• Allogeeninen kantasolusiirto (SCT) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta

  a. Potilaat eivät voi saada mitään immunosuppressiivista hoitoa, lukuun ottamatta kortikosteroideja, joita käytetään fysiologisina korvausannoksina enintään 10 mg:aa oraalista prednisonia

• Pahanlaatuinen sairaus, muu kuin tässä tutkimuksessa hoidettava sairaus. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat seuraavat: 1) pahanlaatuiset kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa eivätkä vaadi lisähoitoa; 2) täysin leikatut tyvi- ja levyepiteelisolusyövät; 3) mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota pidetään laihtumattomana ja joka ei ole koskaan vaatinut syöpähoitoa; ja 4) täysin resektoitu karsinooma in situ, minkä tyyppinen tahansa.
• Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita BH3-mimeetteistä (mukaan lukien venetoklaksi) tai S227928:n apuaineista.
• Mikä tahansa aikaisempi syöpähoito tutkitun taudin hoitoon 2 viikon tai vähintään 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta (paitsi hydroksikarbamidi). Pitkän puoliintumisajan omaavien tutkittavien biologisten aineiden, kuten immuunijärjestelmän tarkistuspisteen tai bispesifisten vasta-aineiden, tapauksessa tasainen 28 päivän pesujakso on hyväksyttävä. Osallistuminen ei-interventiorekistereihin tai epidemiologisiin tutkimuksiin on sallittu. Hormonihoitoja ei pidetä syöpähoitoina kelpoisuussyistä.
• Kaikki soluterapiat (esim. NK- tai CAR T-solut) 100 päivän sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta.
• Mikä tahansa sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta (paitsi paikallisten leesioiden, eli kloroomien, lievittävä sädehoito).
• Kaikki lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan torsade de pointes (TdP) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä IMP-antoa.
• VAIN annoksen lisäysryhmä A: Vaikka osallistujia voidaan hoitaa vahvoilla CYP3A4:n tai CYP2C8:n estäjillä, heitä ei saa hoitaa lääkkeillä, jotka ovat vahvoja sekä CYP3A4:n että CYP2C8:n estäjiä, tai erillisillä lääkkeillä, jotka yhdistettyinä aiheuttaisivat näiden voimakkaan eston. kaksi entsyymiä. Lisäksi osallistujia ei saa hoitaa voimakkaalla CYP3A4:n estäjillä ja kohtalaisella CYP2C8:n estäjillä ja/tai kohtalaisella P-gp:n estäjillä. Nämä kiellot alkavat 7 päivää ennen IMP-hoidon aloittamista ja jatkuvat koko hoidon ajan. Triatsoli-sienilääkkeitä voidaan käyttää, mutta vain, jos ne ovat edellä kuvattujen kriteerien mukaisia ​​(eli ne eivät saa olla sekä CYP3A4:n että CYP2C8:n kahta voimakasta estäjää tai vahvoja CYP3A4:n estäjiä ja kohtalaisia ​​CYP2C8:n tai P-gp:n estäjiä). .
• Annoksen nostovarsi B ja VAIN annoksen laajentaminen: imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin.
• Annoksen nostaminen haara B ja VAIN annoksen laajentaminen: Sekä kohtalaiset että vahvat CYP3A4:n estäjät ovat kiellettyjä alkaen 7 päivää ennen IMP-hoidon aloittamista ja jatkuvat koko hoidon ajan.
• Annoksen nostaminen haara B ja VAIN annoksen laajentaminen: Sekä kohtalaiset että vahvat CYP3A4-induktorit ovat kiellettyjä alkaen 14 päivää ennen IMP-hoidon aloittamista ja jatkamalla koko hoidon ajan.
• Annoksen nostovarsi B ja VAIN annoksen laajentaminen: hoito P-gp- ja BCRP-estäjillä; tai lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (NTI), jotka ovat P-gp:n tai BCRP:n substraatteja; tai OATP1B1-substraateilla, joita ei voida keskeyttää 7 päivää ennen tutkimushoitoa ja sen aikana