Een onderzoek om S227928 te evalueren als monotherapie en in combinatie met Venetoclax bij patiënten met R/R AML, MDS/AML of CMML

Belangrijkste inclusiecriteria:

• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en ten minste 6 maanden na de laatste dosis Investigational Medicinal Product (IMP). Bij gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste IMP-toediening een stabiele dosis van hetzelfde anticonceptiemiddel (d.w.z. hetzelfde werkzame bestanddeel) hebben gebruikt.
• Mannelijke deelnemers met WOCBP-partners moeten een condoom gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 3 maanden na de laatste dosis IMP. Bovendien moet anticonceptie worden overwogen voor hun vrouwelijke partners. Anticonceptiemaatregelen zijn niet van toepassing als de deelnemer steriel, gesteriliseerd of seksueel onthouden is. Spermadonatie is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis IMP.

• Patiënten met pathologisch bevestigde AML, MDS/AML of CMML zoals gedefinieerd door de 2022-classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of ICC, die eerder zijn behandeld met ten minste één eerdere standaardbehandeling en een recidiverende en/of refractaire ziekte hebben.

  1. Patiënten mogen geen kandidaat zijn voor verdere standaardtherapie,
  2. Behandeling met middelen voor MDS met een lager risico, zoals erytropoëtine of luspatercept, worden niet als kankerbestrijdende therapieën beschouwd.
• Circulerende leukocyten < 10 x 109/l (gebruik van hydroxycarbamide vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel is toegestaan ​​om dit inclusiecriterium te bereiken).

• Adequate nierfunctie binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, gedefinieerd als:

  A. Berekende creatinineklaring (bepaald door de aanpassing van het dieet in de vergelijking van nierziekte [MDRD]) ≥ 60 ml/min

• Adequate leverfunctie binnen 7 dagen vóór inschrijving voor de studie, gedefinieerd als:

  1. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN),
  2. Totaal bilirubineniveau ≤ 1,5 x ULN, behalve voor patiënten met het bekende syndroom van Gilbert, die in aanmerking kunnen komen als hun totale bilirubine ≤ 3,0 x ULN is en hun directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN is.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• WOCBP testte positief in een serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dag van IMP-toediening.
• Wettelijk arbeidsongeschikte persoon onder voogdij of curatele.
• Het niet herstellen tot ≤ graad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 [CTCAE v5.0]) van acute niet-hematologische toxiciteiten (tot ≤ graad 2 voor neuropathie) als gevolg van eerdere therapie, vóór de screening.
• Diagnose van myeloproliferatieve neoplasmata (MPN's) of andere niet-CMML MDS/MPN's zoals gedefinieerd door de WHO 2022-classificatie
• Diagnose van acute promyelocytische leukemie (Frans-Amerikaans-Britse [FAB] M3-classificatie).
• Diagnose van acute leukemie van gemengde of ambigue afkomst of histiocytaire/dendritische celneoplasmata gedefinieerd door de WHO 2022-classificatie
• Ongecontroleerde infecties die systemische antibiotica en/of antischimmelmiddelen vereisen volgens het oordeel van de onderzoeker. Patiënten die profylactische antibiotica en/of antischimmelmiddelen krijgen, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Serologisch bewijs van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) en die geen standaard profylactische antivirale therapie kan of wil krijgen, of met een detecteerbare virale lading van HBV.
• Serologisch bewijs van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) zonder voltooiing van de curatieve behandeling of met detecteerbare HCV-virale lading.

• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief met een van de volgende:

  1. Aantal CD4+ T-cellen (CD4+) < 350 cellen/μl
  2. Verworven immunodeficiëntiesyndroom-definiërende opportunistische infectie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening
  3. Niet op antiretrovirale therapie, of op antiretrovirale therapie gedurende < 6 weken op dag 1 van cyclus 1
  4. HIV-virale lading ≥ 400 kopieën/ml

• Deelnemers met een bekende klinisch significante hart- en vaatziekten of -aandoening, waaronder

  1. Ongecontroleerde arteriële hypertensie volgens het oordeel van de onderzoeker
  2. New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen
  3. Congenitale of door middelen geïnduceerde lange QT gedefinieerd als een hartslaggecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen volgens de formule van Fridericia
  4. Ongecontroleerde hartritmestoornissen (deelnemers met frequentiegecontroleerde atriale fibrillatie komen bijvoorbeeld in aanmerking)
  5. Ernstige ongecorrigeerde geleidingsstoornissen (bijv. 3e graads hartblok). Patiënten met ernstige geleidingsstoornissen gecorrigeerd door een pacemaker komen in aanmerking
  6. Acuut coronair syndroom (waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct), coronaire angioplastiek of bypass-transplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste IMP-toediening
  7. Troponine I > ULN of troponine T > ULN als troponine I niet kan worden beoordeeld
  8. Alle factoren die het risico op verlenging van het QTc-interval of het risico op aritmische gebeurtenissen kunnen verhogen, zoals hartfalen, familiegeschiedenis van QT-syndroom of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar
• Bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door AML, MDS/AML of CMML.
• Stollingsstoornissen of afwijkingen die volgens het oordeel van de onderzoeker het risico op bloedingscomplicaties kunnen verhogen (bijv. gedissemineerde intravasculaire coagulatie).
• Elke klinisch significante medische aandoening (bijv. orgaandysfunctie, maagzweer) of laboratoriumafwijking die waarschijnlijk de veiligheid van de patiënt in gevaar brengt of de uitvoering van het onderzoek verstoort.
• Grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste IMP-toediening, of bij patiënten die niet hersteld zijn van de acute effecten van een operatie.

• Allogene stamceltransplantatie (SCT) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis IMP

  A. Patiënten kunnen geen enkele immunosuppressieve behandeling krijgen, behalve corticosteroïden die worden gebruikt als fysiologische vervangingsdoses tot het equivalent van 10 mg oraal prednison

• Kwaadaardige ziekte, anders dan die welke in dit onderzoek wordt behandeld. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer het volgende: 1) maligniteiten die curatief zijn behandeld, die niet binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn teruggekeerd en die geen verdere behandeling vereisen; 2) volledig verwijderde basale en plaveiselcelkanker; 3) elke maligniteit die als indolent wordt beschouwd en waarvoor nooit antikankertherapie nodig is geweest; en 4) volledig weggesneden carcinoom in situ van welk type dan ook.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op BH3-mimetica (waaronder venetoclax) of op één van de hulpstoffen van S227928.
• Elke eerdere behandeling tegen kanker voor de bestudeerde ziekte binnen 2 weken of minstens 5 halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis IMP’s (behalve hydroxycarbamide). In het geval van biologische middelen in onderzoek met een lange halfwaardetijd, zoals een immuuncontrolepunt of bispecifieke antilichamen, zal een vlakke wash-outperiode van 28 dagen aanvaardbaar zijn. Deelname aan niet-interventionele registers of epidemiologische onderzoeken is toegestaan. Hormonale therapieën worden niet beschouwd als kankerbestrijdingsbehandelingen om in aanmerking te komen.
• Alle cellulaire therapieën (bijv. NK- of CAR T-cellen) binnen 100 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP.
• Elke radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis IMP’s (behalve palliatieve radiotherapie van gelokaliseerde laesies, d.w.z. chloromen).
• Alle geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en Torsade de pointes (TdP) induceren binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
• Dosisescalatie ALLEEN arm A: Hoewel deelnemers kunnen worden behandeld met sterke remmers van CYP3A4 of CYP2C8, mogen ze niet worden behandeld met medicijnen die sterke remmers zijn van zowel CYP3A4 als CYP2C8, of met afzonderlijke medicijnen die, indien gecombineerd, een sterke remming van deze middelen zouden veroorzaken. twee enzymen. Bovendien mogen deelnemers niet worden behandeld met een sterke remmer van CYP3A4 en een matige remmer van CYP2C8 en/of een matige remmer van P-gp. Deze verboden beginnen 7 dagen vóór aanvang van de IMP en duren gedurende de gehele duur van de behandeling. Triazol-antischimmelmiddelen mogen worden gebruikt, maar alleen als ze in overeenstemming zijn met de hierboven beschreven criteria (dat wil zeggen dat ze geen dubbele sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C8 mogen zijn, of sterke remmers van CYP3A4 en matige remmers van CYP2C8 of P-gp). .
• Dosisescalatie ALLEEN arm B en dosisuitbreiding: een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale toedieningsweg onmogelijk maakt.
• Dosisescalatie ALLEEN arm B en dosisuitbreiding: Zowel matige als sterke CYP3A4-remmers zijn verboden, te beginnen 7 dagen vóór de start van IMP en voortgezet gedurende de gehele duur van de behandeling.
• Dosisescalatie ALLEEN arm B en dosisuitbreiding: Zowel matige als sterke CYP3A4-inductoren zijn verboden, beginnend 14 dagen vóór de start van IMP en doorlopend gedurende de gehele duur van de behandeling.
• Dosisescalatie ALLEEN arm B en dosisuitbreiding: behandeling met P-gp- en BCRP-remmers; of met medicijnen met een smalle therapeutische index (NTI's) die substraten zijn van P-gp of BCRP; of met OATP1B1-substraten waarmee 7 dagen vóór en tijdens de onderzoeksbehandeling niet kan worden gestopt