En studie för att utvärdera S227928 som ett enda medel och i kombination med Venetoclax hos patienter med R/R AML, MDS/AML eller CMML

Viktiga inkluderingskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en mycket effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och minst 6 månader efter den sista dosen av Investigational Medicinal Product (IMP). Vid användning av p-piller bör kvinnor ha tagit en stabil dos av samma preventivmedel (dvs samma aktiva substans) i minst 3 månader före den första administreringen av IMP.
• Manliga deltagare med WOCBP-partner måste använda kondom under studien och i minst 3 månader efter den sista dosen av IMP. Dessutom bör preventivmedel övervägas för deras kvinnliga partner. Preventivmedel gäller inte om deltagaren är steril, vasektomerad eller sexuellt abstinent. Spermadonation kommer inte att tillåtas under studien och under minst 3 månader efter den sista dosen av IMP.

• Patienter med patologiskt bekräftad AML, MDS/AML eller CMML enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) 2022 klassificering eller ICC, som tidigare har behandlats med minst en tidigare standardbehandling och som har återfall och/eller refraktär sjukdom.

  1. Patienter får inte vara kandidater för ytterligare standardterapi,
  2. Behandling med medel för MDS med lägre risk såsom erytropoietin eller luspatercept anses inte som anticancerterapier.
• Cirkulerande leukocyter < 10 x 109/L (användning av hydroxikarbamid innan studieläkemedelsinitiering tillåts för att uppnå detta inklusionskriterium).

• Tillräcklig njurfunktion inom 7 dagar före studieregistrering definierad som:

  a. Beräknat kreatininclearance (bestäms av modifiering av kosten vid njursjukdoms [MDRD] ekvation) ≥ 60 mL/min

• Adekvat leverfunktion inom 7 dagar före studieregistrering definierad som:

  1. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN),
  2. Total bilirubinnivå ≤ 1,5 x ULN, förutom för patienter med känt Gilberts syndrom, som kan inkluderas om deras totala bilirubin är ≤ 3,0 x ULN och deras direkta bilirubin är ≤ 1,5 x ULN.

Viktiga uteslutningskriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor.
• WOCBP testades positivt i ett serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dagen av IMP-administrering.
• Rättsligt handikappad person under förmynderskap eller förvaltarskap.
• Misslyckande att återhämta sig till ≤ Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 [CTCAE v5.0]) från akuta icke-hematologiska toxiciteter (till ≤ Grad 2 för neuropati) på grund av tidigare behandling, före screening.
• Diagnos av myeloproliferativa neoplasmer (MPN) eller andra icke-CMML MDS/MPNs enligt definitionen i WHO 2022-klassificeringen
• Diagnos av akut promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-brittisk [FAB] M3-klassificering).
• Diagnos av akut leukemi av blandad eller tvetydig härstamning eller histiocytiska/dendritiska cellneoplasmer definierade av WHO 2022-klassificeringen
• Okontrollerade infektioner som kräver systemiska antibiotika och/eller svampdödande medel enligt utredarens bedömning. Patienter som får profylaktiska antibiotika och/eller svampdödande medel är berättigade till denna studie.
• Serologiska bevis på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion och oförmögen eller ovillig att få standard profylaktisk antiviral behandling, eller med detekterbar HBV-virusmängd.
• Serologiska bevis på infektion med hepatit C-virus (HCV) utan fullbordad kurativ behandling eller med detekterbar HCV-virusmängd.

• Humant immunbristvirus (HIV) seropositivt med något av följande:

  1. CD4+ T-cell (CD4+) antal < 350 celler/µL
  2. Förvärvad immunbristsyndrom-definierande opportunistisk infektion inom 12 månader före screening
  3. Inte på antiretroviral terapi, eller på antiretroviral terapi i < 6 veckor vid tidpunkten för dag 1 i cykel 1
  4. HIV-virusmängd ≥ 400 kopior/ml

• Deltagare med en känd kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom eller tillstånd, inklusive

  1. Okontrollerad arteriell hypertoni enligt utredarens bedömning
  2. New York Heart Association klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt
  3. Medfödd eller substansinducerad lång QT definierad som hjärtfrekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >450 ms för män och >470 ms för kvinnor enligt Fridericias formel
  4. Okontrollerad hjärtarytmi (t.ex. deltagare med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är berättigade)
  5. Allvarliga okorrigerade överledningsstörningar (t.ex. 3:e gradens hjärtblock). Patienter med allvarliga överledningsstörningar korrigerade med pacemaker är berättigade
  6. Akut kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina pectoris, akut hjärtinfarkt), kranskärlsplastik eller bypasstransplantation inom 6 månader före den första IMP-administreringen
  7. Troponin I > ULN eller troponin T > ULN om troponin I inte kan bedömas
  8. Alla faktorer som kan öka risken för förlängning av QTc-intervallet eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, familjehistoria av QT-syndrom eller familjehistoria av oförklarad plötslig död under 40 år
• Känd aktiv involvering av centrala nervsystemet av AML, MDS/AML eller CMML.
• Koagulationsrubbningar eller abnormiteter som kan öka risken för blödningskomplikationer enligt utredarens bedömning (t.ex. disseminerad intravaskulär koagulation).
• Varje kliniskt signifikant medicinskt tillstånd (t.ex. organdysfunktion, magsår) eller laboratorieavvikelser som sannolikt äventyrar patientens säkerhet eller stör genomförandet av studien.
• Stor operation inom 4 veckor före den första IMP-administreringen, eller patienter som inte har återhämtat sig från de akuta effekterna av operationen.

• Allogen stamcellstransplantation (SCT) inom 3 månader före den första dosen av IMP

  a. Patienter kan inte få någon immunsuppressiv behandling, förutom kortikosteroider som används som fysiologiska ersättningsdoser upp till motsvarande 10 mg oralt prednison

• Malign sjukdom, annan än den som behandlas i denna studie. Undantag från detta undantag inkluderar följande: 1) maligniteter som behandlats kurativt, som inte har återkommit inom 3 år före studiestart och som inte kräver ytterligare behandling; 2) fullständigt resekerade hudcancer i basal och skivepitelceller; 3) varje malignitet som anses vara indolent och som aldrig har krävt anticancerterapi; och 4) fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst.
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot BH3-härmare (inklusive venetoclax) eller mot något hjälpämne av S227928.
• All tidigare anticancerbehandling för den studerade sjukdomen inom 2 veckor eller minst 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före första dosen av IMPs (förutom hydroxikarbamid). Vid prövning av biologiska medel med lång halveringstid, såsom immunkontrollpunkt eller bispecifika antikroppar, kommer en uttvättningsperiod på 28 dagar att vara acceptabel. Deltagande i icke-interventionsregister eller epidemiologiska studier är tillåtet. Hormonella terapier betraktas inte som anticancerbehandlingar för kvalificeringssyften.
• Alla cellulära terapier (t.ex. NK eller CAR T-celler) inom 100 dagar före första dosen av IMP.
• All strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av IMPs (förutom palliativ strålbehandling mot lokaliserade lesioner, dvs. klorom).
• Alla läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och inducera Torsade de pointes (TdP) inom 7 dagar före den första administreringen av IMP.
• ENDAST Dosupptrappning Arm A: Även om deltagarna kan behandlas med starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C8, kanske de inte behandlas med mediciner som är starka hämmare av både CYP3A4 och CYP2C8, eller med separata mediciner som när de kombineras skulle orsaka stark hämning av dessa två enzymer. Dessutom får deltagarna inte behandlas med en stark hämmare av CYP3A4 och en måttlig hämmare av CYP2C8 och/eller en måttlig hämmare av P-gp. Dessa förbud börjar 7 dagar före start av IMP och fortsätter under hela behandlingens varaktighet. Antimykotika med triazol kan användas, men endast om de överensstämmer med kriterierna som beskrivs ovan (dvs. de får inte vara dubbla starka hämmare av både CYP3A4 och CYP2C8 eller starka hämmare av CYP3A4 och måttliga hämmare av antingen CYP2C8 eller P-gp) .
• Doseskaleringsarm B och dosexpansion ENDAST: ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
• ENDAST dosökningsarm B och dosexpansion: Både måttliga och starka hämmare av CYP3A4 är förbjudna, med början 7 dagar före start av IMP och fortsätter under hela behandlingens varaktighet.
• ENDAST Dosupptrappningsarm B och dosexpansion: Både måttliga och starka CYP3A4-inducerare är förbjudna, med början 14 dagar före start av IMP och fortsätter under hela behandlingens varaktighet.
• Doseskaleringsarm B och Dosexpansion ENDAST: behandling med P-gp- och BCRP-hämmare; eller med mediciner med ett smalt terapeutiskt index (NTI) som är substrat för P-gp eller BCRP; eller med OATP1B1-substrat som inte kan avbrytas 7 dagar före och under studiebehandlingen