Vizsgálat az S227928 egyetlen szerként és a Venetoclaxszal kombinációban történő értékelésére R/R AML-ben, MDS/AML-ben vagy CMML-ben szenvedő betegeknél

Főbb felvételi kritériumok:

• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2
• A fogamzóképes nőknek (WOCBP) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt és legalább 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer (IMP) utolsó adagja után. Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek az első IMP beadása előtt legalább 3 hónapig ugyanazt a fogamzásgátló gyógyszert (azaz ugyanazt a hatóanyagot) kell stabil adagban szedniük.
• A WOCBP-partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek óvszert kell használniuk a vizsgálat során és legalább 3 hónapig az utolsó IMP adag beadása után. Ezenkívül női partnereik esetében meg kell fontolni a fogamzásgátlást. A fogamzásgátló intézkedések nem alkalmazhatók, ha a résztvevő steril, vazectomizált vagy szexuálisan absztinens. A spermiumok adományozása nem megengedett a vizsgálat ideje alatt és az utolsó IMP adag után legalább 3 hónapig.

• Patológiásan igazolt AML-ben, MDS/AML-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2022-es osztályozása vagy ICC meghatározása szerint, akiket korábban legalább egy standard kezeléssel kezeltek, és akiknél kiújult és/vagy refrakter betegségük van.

  1. A betegek nem lehetnek jelöltek további standard terápiára,
  2. Az alacsonyabb kockázatú MDS-t okozó szerekkel, például eritropoetinnel vagy luspatercepttel végzett kezelés nem tekinthető rákellenes terápiának.
• Keringő leukociták < 10 x 109/L (a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a hidroxi-karbamid használata megengedett ennek a befogadási feltételnek az eléréséhez).

• Megfelelő veseműködés a vizsgálatba való felvétel előtt 7 napon belül, a következőképpen definiálva:

  a. Számított kreatinin-clearance (amelyet a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása [MDRD] egyenlet határoz meg) ≥ 60 ml/perc

• Megfelelő májfunkció a vizsgálatba való felvétel előtt 7 napon belül, a következőképpen definiálva:

  1. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa,
  2. A teljes bilirubinszint ≤ 1,5 x ULN, kivéve az ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket, akik akkor vehetők figyelembe, ha összbilirubinjuk ≤ 3,0 x ULN, és közvetlen bilirubinjuk ≤ 1,5 x ULN.

Főbb kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők.
• A WOCBP pozitívnak bizonyult a szérum terhességi tesztben az IMP beadását megelőző 7 napon belül.
• Cselekvőképtelen, gondnokság vagy gondnokság alatt álló személy.
• Az akut nem hematológiai toxicitásból (a neuropátia esetén ≤ 2-es fokozatra) történő gyógyulás ≤ 1. fokozatára (Közös terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekre, 5.0-s verzió [CTCAE v5.0]) a szűrést megelőzően.
• A WHO 2022-es osztályozása szerint mieloproliferatív neoplazmák (MPN) vagy más nem CMML MDS/MPN-ek diagnózisa
• Akut promielocitás leukémia diagnózisa (francia-amerikai-brit [FAB] M3 osztályozás).
• A WHO 2022-es osztályozása által meghatározott vegyes vagy kétértelmű származású vagy hisztiocitás/dendritesejtes neoplazmák akut leukémiájának diagnosztizálása
• Kontrollálatlan fertőzések, amelyek szisztémás antibiotikumokat és/vagy gombaellenes szereket igényelnek a vizsgáló megítélése szerint. A profilaktikus antibiotikumokat és/vagy gombaellenes szereket kapó betegek jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés szerológiai bizonyítéka, és nem tud vagy nem hajlandó standard profilaktikus vírusellenes kezelésben részesülni, vagy kimutatható HBV vírusterheléssel.
• Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerológiai bizonyítéka a gyógyító kezelés befejezése nélkül vagy kimutatható HCV vírusterhelés mellett.

• A humán immunhiány vírus (HIV) szeropozitív a következők bármelyikével:

  1. A CD4+ T-sejtek (CD4+) száma < 350 sejt/µl
  2. Szerzett immunhiányos szindrómát meghatározó opportunista fertőzés a szűrést megelőző 12 hónapon belül
  3. Nem részesült antiretrovirális kezelésben, vagy nem részesült antiretrovirális terápiában < 6 hétig az 1. ciklus 1. napjának időpontjában
  4. HIV vírusterhelés ≥ 400 kópia/ml

• Azok a résztvevők, akiknek ismert, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségük vagy állapotuk van, beleértve

  1. Kontrollálatlan artériás hipertónia a vizsgáló megítélése szerint
  2. New York Heart Association III vagy IV osztályú pangásos szívelégtelenség
  3. Veleszületett vagy anyag által kiváltott hosszú QT, a pulzusszámmal korrigált QT (QTc) intervallumként definiálva, a férfiaknál >450 ms és a nőknél >470 ms a Fridericia-képlet szerint
  4. Kontrollálatlan szívritmuszavar (például frekvenciaszabályozott pitvarfibrillációban szenvedő résztvevők jogosultak)
  5. Súlyos, nem korrigált vezetési zavarok (pl. 3. fokú szívblokk). A pacemakerrel korrigált súlyos vezetési zavarokkal rendelkező betegek jogosultak
  6. Akut koszorúér-szindróma (beleértve az instabil angina pectorist, akut miokardiális infarktust), coronaria angioplasztika vagy bypass graft az első IMP beadást megelőző 6 hónapon belül
  7. Troponin I > ULN vagy troponin T > ULN, ha a troponin I nem értékelhető
  8. Minden olyan tényező, amely növelheti a QTc-szakasz megnyúlásának vagy az aritmiás események kockázatát, mint például a szívelégtelenség, a családi anamnézisben szereplő QT-szindróma, vagy a családban előfordult 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál.
• Ismert aktív központi idegrendszeri érintettség AML, MDS/AML vagy CMML által.
• Véralvadási zavarok vagy rendellenességek, amelyek növelhetik a vérzéses szövődmények kockázatát a vizsgáló megítélése szerint (pl. disszeminált intravaszkuláris koaguláció).
• Bármilyen klinikailag jelentős egészségügyi állapot (például szervi működési zavar, gyomorfekély) vagy laboratóriumi eltérés, amely valószínűleg veszélyezteti a beteg biztonságát vagy zavarja a vizsgálat lefolytatását.
• Nagy műtét az első IMP beadást megelőző 4 héten belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak fel a műtét akut hatásaiból.

• Allogén őssejt-transzplantáció (SCT) az IMP első adagja előtt 3 hónapon belül

  a. A betegek nem kaphatnak semmilyen immunszuppresszív kezelést, kivéve a fiziológiás helyettesítő dózisként alkalmazott kortikoszteroidokat, amelyek legfeljebb 10 mg orális prednizonnak felelnek meg.

• Rosszindulatú betegség, kivéve a jelen vizsgálatban kezelt betegséget. Ez alól kivételt képeznek a következők: 1) olyan rosszindulatú daganatok, amelyeket kúraszerűen kezeltek, és amelyek a vizsgálatba való belépés előtt 3 éven belül nem újultak meg, és nem igényelnek további kezelést; 2) teljesen kimetszett bazális és laphámsejtes bőrrák; 3) bármely rosszindulatú daganat, amelyet indolensnek tekintenek, és amely soha nem igényelt rákellenes terápiát; és 4) bármilyen típusú in situ teljesen reszekált karcinóma.
• Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetben a BH3 mimetikumokra (beleértve a venetoclaxot) vagy az S227928 bármely segédanyagára.
• Bármilyen korábbi rákellenes kezelés a vizsgált betegségre az IMP-k első adagja előtt 2 héten belül vagy legalább 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) (kivéve a hidroxi-karbamidot). Hosszú felezési idejű vizsgálati biológiai ágensek, mint például immunellenőrző pont vagy bispecifikus antitestek esetén a 28 napos lapos kimosási időszak elfogadható. A nem intervenciós nyilvántartásokban vagy epidemiológiai vizsgálatokban való részvétel megengedett. A hormonterápiák nem minősülnek rákellenes kezelésnek a jogosultság szempontjából.
• Bármilyen sejtes terápia (például NK vagy CAR T-sejtek) az IMP első adagját megelőző 100 napon belül.
• Bármilyen sugárterápia az IMP első adagja előtt 2 héten belül (kivéve a lokalizált elváltozások, azaz a kloromák palliatív sugárkezelését).
• Bármely olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-szakaszt és Torsade de pointes-t (TdP) indukál az IMP első beadását megelőző 7 napon belül.
• CSAK A dózisnövelő kar: Bár a résztvevők kezelhetők erős CYP3A4 vagy CYP2C8 inhibitorokkal, nem kezelhetők olyan gyógyszerekkel, amelyek mind a CYP3A4-et, mind a CYP2C8-at erősen gátolják, vagy olyan különálló gyógyszerekkel, amelyek kombinálva ezek erős gátlását okozzák. két enzim. Ezenkívül előfordulhat, hogy a résztvevőket nem kezelik erős CYP3A4 és közepes CYP2C8 inhibitorokkal és/vagy mérsékelt P-gp inhibitorokkal. Ezek a tilalmak az IMP kezdete előtt 7 nappal kezdődnek, és a kezelés teljes időtartamára érvényesek. A triazol gombaellenes szerek használhatók, de csak akkor, ha megfelelnek a fent leírt kritériumoknak (azaz nem lehetnek kettős erős CYP3A4 és CYP2C8 inhibitorok, illetve nem lehetnek erős CYP3A4 és mérsékelt CYP2C8 vagy P-gp inhibitorok). .
• Dózisemelés B kar és CSAK dóziskiterjesztés: felszívódási zavar szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadást.
• Dózisemelés B kar és CSAK dóziskiterjesztés: A CYP3A4 mérsékelt és erős inhibitorai egyaránt tilosak, 7 nappal az IMP megkezdése előtt és a kezelés teljes időtartama alatt.
• Adagnövelés CSAK B kar és dóziskiterjesztés: Mind a mérsékelt, mind az erős CYP3A4 induktorok tilosak, 14 nappal az IMP kezdete előtt és a kezelés teljes időtartama alatt.
• Dózisemelés B kar és CSAK dóziskiterjesztés: kezelés P-gp és BCRP gátlókkal; vagy szűk terápiás indexű (NTI-k) gyógyszerekkel, amelyek a P-gp vagy BCRP szubsztrátjai; vagy OATP1B1 szubsztrátokkal, amelyek nem szakíthatók meg 7 nappal a vizsgálati kezelés előtt és alatt