Um estudo para avaliar S227928 como agente único e em combinação com Venetoclax em pacientes com LMA R/R, SMD/LMA ou CMML

Critérios principais de inclusão:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o tratamento do estudo e pelo menos 6 meses após a última dose do Medicamento sob Investigação (ME). No caso do uso de contracepção oral, as mulheres deveriam ter recebido uma dose estável do mesmo medicamento contraceptivo (isto é, mesmo princípio activo) durante pelo menos 3 meses antes da primeira administração do ME.
• Os participantes do sexo masculino com parceiros WOCBP devem usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de ME. Além disso, a contracepção deve ser considerada para as suas parceiras. As medidas contraceptivas não se aplicam se o participante for estéril, vasectomizado ou sexualmente abstinente. A doação de esperma não será permitida durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de MI.

• Pacientes com LMA, SMD/LMA ou LMMC confirmada patologicamente, conforme definido pela classificação de 2022 da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou ICC, que foram previamente tratados com pelo menos um tratamento padrão anterior e têm doença recidivante e/ou refratária.

  1. Os pacientes não devem ser candidatos a terapia padrão adicional,
  2. O tratamento com agentes para SMD de menor risco, como a eritropoietina ou o luspatercept, não são considerados terapias anticancerígenas.
• Leucócitos circulantes <10 x 109/L (o uso de hidroxicarbamida antes do início do medicamento do estudo é permitido para atingir este critério de inclusão).

• Função renal adequada dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo definida como:

  um. Depuração de creatinina calculada (determinada pela equação de modificação da dieta na doença renal [MDRD]) ≥ 60 mL/min

• Função hepática adequada dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo definida como:

  1. Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x limite superior do normal (ULN),
  2. Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, que podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3,0 x LSN e sua bilirrubina direta for ≤ 1,5 x LSN.

Principais critérios de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes.
• WOCBP testou positivo em um teste de gravidez sérico 7 dias antes do primeiro dia da administração do ME.
• Pessoa legalmente incapacitada sob tutela ou curatela.
• Falha na recuperação para ≤ Grau 1 (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 5.0 [CTCAE v5.0]) de toxicidades não hematológicas agudas (para ≤ Grau 2 para neuropatia) devido à terapia anterior, antes da triagem.
• Diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas (NMPs) ou outras SMD/NMPs não relacionadas à LMMC, conforme definido pela classificação de 2022 da OMS
• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (classificação franco-americana-britânica [FAB] M3).
• Diagnóstico de leucemia aguda de linhagem mista ou ambígua ou neoplasias de células histiocíticas/dendríticas definidas pela classificação de 2022 da OMS
• Infecções não controladas que requerem antibióticos sistêmicos e/ou agentes antifúngicos de acordo com o julgamento do investigador. Pacientes recebendo antibióticos profiláticos e/ou agentes antifúngicos são elegíveis para este estudo.
• Evidência sorológica de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) e incapacidade ou relutância em receber terapia antiviral profilática padrão ou com carga viral detectável de HBV.
• Evidência sorológica de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) sem conclusão do tratamento curativo ou com carga viral detectável do HCV.

• Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com qualquer um dos seguintes:

  1. Contagem de células T CD4+ (CD4+) < 350 células/µL
  2. Infecção oportunista definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida nos 12 meses anteriores à triagem
  3. Não está em terapia antirretroviral ou em terapia antirretroviral há < 6 semanas no momento do Dia 1 do Ciclo 1
  4. Carga viral do HIV ≥ 400 cópias/mL

• Participantes com doença ou condição cardiovascular clinicamente significativa conhecida, incluindo

  1. Hipertensão arterial não controlada de acordo com o julgamento do investigador
  2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association
  3. QT longo congênito ou induzido por substância definido como intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) >450 ms para homens e >470 ms para mulheres de acordo com a fórmula de Fridericia
  4. Arritmia cardíaca não controlada (por exemplo, participantes com fibrilação atrial com frequência controlada são elegíveis)
  5. Distúrbios graves de condução não corrigidos (por exemplo, bloqueio cardíaco de 3º grau). Pacientes com distúrbios graves de condução corrigidos por marca-passo são elegíveis
  6. Síndrome coronária aguda (incluindo angina de peito instável, enfarte agudo do miocárdio), angioplastia coronária ou enxerto de bypass nos 6 meses anteriores à primeira administração de ME
  7. Troponina I > LSN ou troponina T > LSN se a troponina I não puder ser avaliada
  8. Quaisquer fatores que possam aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, história familiar de síndrome QT ou história familiar de morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central por LMA, SMD/LMA ou LMMC.
• Distúrbios ou anormalidades de coagulação que podem aumentar o risco de complicações hemorrágicas de acordo com o julgamento do investigador (por exemplo, coagulação intravascular disseminada).
• Qualquer condição médica clinicamente significativa (por exemplo, disfunção orgânica, úlcera gástrica) ou anormalidade laboratorial que possa comprometer a segurança do paciente ou interferir na condução do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira administração de ME, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos agudos da cirurgia.

• Transplante alogênico de células-tronco (SCT) dentro de 3 meses antes da primeira dose de ME

  um. Os pacientes não podem estar recebendo nenhum tratamento imunossupressor, exceto corticosteroides usados ​​como doses de reposição fisiológica até o equivalente a 10 mg de prednisona oral

• Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. As exceções a esta exclusão incluem o seguinte: 1) malignidades que foram tratadas curativamente, que não recorreram nos 3 anos anteriores à entrada no estudo e não requerem tratamento adicional; 2) cânceres de pele de células basais e escamosas completamente ressecados; 3) qualquer malignidade considerada indolente e que nunca necessitou de terapia anticâncer; e 4) carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a miméticos BH3 (incluindo venetoclax) ou a qualquer excipiente de S227928.
• Qualquer tratamento anticâncer anterior para a doença estudada dentro de 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de MEs (exceto para hidroxicarbamida). No caso de agentes biológicos em investigação com meia-vida longa, como ponto de controle imunológico ou anticorpos biespecíficos, um período de eliminação uniforme de 28 dias será aceitável. É permitida a participação em registros não intervencionistas ou estudos epidemiológicos. As terapias hormonais não são consideradas tratamentos anticâncer para fins de elegibilidade.
• Quaisquer terapias celulares (por exemplo, células NK ou CAR T) dentro de 100 dias antes da primeira dose de ME.
• Qualquer radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de ME (exceto radioterapia paliativa para lesões localizadas, ou seja, cloromas).
• Quaisquer medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e induzir Torsade de pointes (TdP) nos 7 dias anteriores à primeira administração de ME.
• APENAS braço de escalonamento de dose A: Embora os participantes possam ser tratados com inibidores fortes do CYP3A4 ou do CYP2C8, eles não podem ser tratados com medicamentos que sejam inibidores fortes do CYP3A4 e do CYP2C8, ou com medicamentos separados que, quando combinados, causariam forte inibição destes. duas enzimas. Além disso, os participantes não podem ser tratados com um inibidor forte do CYP3A4 e um inibidor moderado do CYP2C8 e/ou um inibidor moderado da gp-P. Estas proibições começam 7 dias antes do início do ME e continuam durante toda a duração do tratamento. Agentes antifúngicos triazólicos podem ser usados, mas somente se estiverem de acordo com os critérios descritos acima (ou seja, eles não devem ser inibidores fortes duplos de CYP3A4 e CYP2C8 ou inibidores fortes de CYP3A4 e inibidores moderados de CYP2C8 ou P-gp) .
• Braço de escalonamento de dose B e expansão de dose SOMENTE: uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede a via de administração enteral.
• Braço B de escalonamento de dose e expansão de dose SOMENTE: Ambos os inibidores moderados e fortes do CYP3A4 são proibidos, começando 7 dias antes do início do ME e continuando durante toda a duração do tratamento.
• APENAS braço B de escalonamento de dose e expansão de dose: Ambos os indutores moderados e fortes do CYP3A4 são proibidos, começando 14 dias antes do início do ME e continuando durante toda a duração do tratamento.
• Braço B de escalonamento de dose e expansão de dose SOMENTE: tratamento com inibidores de P-gp e BCRP; ou com medicamentos com índice terapêutico estreito (NTIs) que são substratos da P-gp ou BCRP; ou com substratos OATP1B1 que não podem ser descontinuados 7 dias antes e durante o tratamento do estudo