Un estudio para evaluar S227928 como agente único y en combinación con Venetoclax en pacientes con AML R/R, MDS/AML o CMML

Criterios clave de inclusión:

• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del estudio y al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento en investigación (IMP). En caso de utilizar anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber recibido una dosis estable del mismo fármaco anticonceptivo (es decir, el mismo principio activo) durante al menos 3 meses antes de la primera administración de IMP.
• Los participantes masculinos con parejas de WOCBP deben usar condón durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP. Además, se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos para sus parejas femeninas. Las medidas anticonceptivas no se aplican si el participante es estéril, vasectomizado o sexualmente abstinente. No se permitirá la donación de esperma durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP.

• Pacientes con AML, MDS/AML o CMML patológicamente confirmada según lo definido por la clasificación 2022 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o ICC, que hayan sido tratados previamente con al menos un tratamiento estándar previo y tengan una enfermedad recidivante y/o refractaria.

  1. Los pacientes no deben ser candidatos para una terapia estándar adicional,
  2. El tratamiento con agentes para SMD de menor riesgo, como eritropoyetina o luspatercept, no se consideran terapias contra el cáncer.
• Leucocitos circulantes <10 x 109/L (se permite el uso de hidroxicarbamida antes del inicio del fármaco del estudio para lograr este criterio de inclusión).

• Función renal adecuada dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, definida como:

  a. Aclaramiento de creatinina calculado (determinado por la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD]) ≥ 60 ml/min

• Función hepática adecuada dentro de los 7 días anteriores a la inscripción al estudio definida como:

  1. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x límite superior normal (LSN),
  2. Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, excepto pacientes con síndrome de Gilbert conocido, que pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3,0 x LSN y su bilirrubina directa es ≤ 1,5 x LSN.

Criterios de exclusión clave:

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• WOCBP dio positivo en una prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores al primer día de la administración de IMP.
• Persona legalmente incapacitada bajo tutela o tutela.
• No recuperarse a ≤ Grado 1 (Criterios de terminología común para eventos adversos versión 5.0 [CTCAE v5.0]) de toxicidades agudas no hematológicas (a ≤ Grado 2 para neuropatía) debido a una terapia previa, antes de la detección.
• Diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas (NMP) u otros MDS/NMP no relacionados con CMML según lo define la clasificación de la OMS 2022
• Diagnóstico de la leucemia promielocítica aguda (clasificación franco-estadounidense-británica [FAB] M3).
• Diagnóstico de leucemia aguda de linaje mixto o ambiguo o neoplasias de células histiocíticas/dendríticas definidas por la clasificación OMS 2022
• Infecciones no controladas que requieren antibióticos sistémicos y/o agentes antimicóticos según el criterio del investigador. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos y/o agentes antimicóticos son elegibles para este estudio.
• Evidencia serológica de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) y no poder o no querer recibir terapia antiviral profiláctica estándar, o con carga viral detectable del VHB.
• Evidencia serológica de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) sin completar el tratamiento curativo o con carga viral detectable del VHC.

• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) seropositivo con cualquiera de los siguientes:

  1. Recuento de células T CD4+ (CD4+) < 350 células/μL
  2. Infección oportunista que define el síndrome de inmunodeficiencia adquirida dentro de los 12 meses anteriores a la detección
  3. No haber recibido terapia antirretroviral o haber recibido terapia antirretroviral durante < 6 semanas en el momento del día 1 del ciclo 1
  4. Carga viral del VIH ≥ 400 copias/mL

• Participantes con una enfermedad o afección cardiovascular clínicamente significativa conocida, incluida

  1. Hipertensión arterial no controlada a juicio del investigador.
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association
  3. QT largo congénito o inducido por sustancias definido como intervalo QT (QTc) corregido por la frecuencia cardíaca >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres según la fórmula de Fridericia
  4. Arritmia cardíaca no controlada (p. ej., los participantes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles)
  5. Alteraciones graves de la conducción no corregidas (p. ej., bloqueo cardíaco de tercer grado). Son elegibles los pacientes con alteraciones graves de la conducción corregidas por un marcapasos.
  6. Síndrome coronario agudo (incluyendo angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio), angioplastia coronaria o injerto de derivación dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración de IMP
  7. Troponina I > LSN o troponina T > LSN si no se puede evaluar la troponina I
  8. Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, antecedentes familiares de síndrome QT o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable en menores de 40 años.
• Afectación activa conocida del sistema nervioso central por AML, MDS/AML o CMML.
• Trastornos o anomalías de la coagulación que pueden aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas según el criterio del investigador (p. ej., coagulación intravascular diseminada).
• Cualquier condición médica clínicamente significativa (por ejemplo, disfunción orgánica, úlcera gástrica) o anomalía de laboratorio que pueda poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con la realización del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IMP, o pacientes que no se han recuperado de los efectos agudos de la cirugía.

• Alotrasplante de células madre (SCT) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de IMP

  a. Los pacientes no pueden estar recibiendo ningún tratamiento inmunosupresor, excepto corticosteroides utilizados como dosis de reemplazo fisiológico hasta el equivalente a 10 mg de prednisona oral.

• Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: 1) neoplasias malignas que fueron tratadas de forma curativa, que no han recurrido dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio y no requieren tratamiento adicional; 2) cánceres de piel de células basales y escamosas completamente resecados; 3) cualquier malignidad considerada indolente y que nunca haya requerido terapia anticancerígena; y 4) carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Historial de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a miméticos de BH3 (incluido venetoclax) o a cualquier excipiente de S227928.
• Cualquier tratamiento anticancerígeno previo para la enfermedad estudiada dentro de las 2 semanas o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de IMP (excepto hidroxicarbamida). En el caso de agentes biológicos en investigación con una vida media larga, como puntos de control inmunológico o anticuerpos biespecíficos, será aceptable un período de lavado fijo de 28 días. Se permite la participación en registros no intervencionistas o estudios epidemiológicos. Las terapias hormonales no se consideran tratamientos contra el cáncer a efectos de elegibilidad.
• Cualquier terapia celular (p. ej., células NK o CAR T) dentro de los 100 días anteriores a la primera dosis de IMP.
• Cualquier radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de IMP (excepto radioterapia paliativa para lesiones localizadas, es decir, cloromas).
• Cualquier medicamento que se sepa que prolonga el intervalo QT e induce Torsade de pointes (TdP) dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de IMP.
• Grupo A de aumento de dosis SOLAMENTE: Aunque los participantes pueden ser tratados con inhibidores potentes de CYP3A4 o de CYP2C8, es posible que no sean tratados con medicamentos que sean inhibidores potentes tanto de CYP3A4 como de CYP2C8, o con medicamentos separados que, cuando se combinan, causarían una fuerte inhibición de estos. dos enzimas. Además, es posible que los participantes no reciban tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor moderado de CYP2C8 y/o un inhibidor moderado de P-gp. Estas prohibiciones comienzan 7 días antes del inicio del IMP y continúan durante todo el tratamiento. Se pueden usar agentes antifúngicos triazol, pero solo si están de acuerdo con los criterios descritos anteriormente (es decir, no deben ser inhibidores potentes duales de CYP3A4 y CYP2C8 o inhibidores potentes de CYP3A4 e inhibidores moderados de CYP2C8 o P-gp). .
• Grupo B de aumento de dosis y expansión de dosis SOLAMENTE: un síndrome de malabsorción u otra afección que excluye la vía de administración enteral.
• Grupo B de aumento de dosis y expansión de dosis SOLAMENTE: Están prohibidos los inhibidores moderados y potentes de CYP3A4, comenzando 7 días antes del inicio de IMP y continuando durante todo el tratamiento.
• Grupo B de aumento de dosis y expansión de dosis SOLAMENTE: Se prohíben tanto los inductores moderados como los potentes de CYP3A4, comenzando 14 días antes del inicio del IMP y continuando durante todo el tratamiento.
• Grupo B de aumento de dosis y expansión de dosis SOLAMENTE: tratamiento con inhibidores de P-gp y BCRP; o con medicamentos con un índice terapéutico estrecho (NTI) que son sustratos de P-gp o BCRP; o con sustratos OATP1B1 que no se pueden suspender 7 días antes y durante el tratamiento del estudio