Badanie oceniające S227928 jako pojedynczy środek i w skojarzeniu z wenetoklaksem u pacjentów z R/R AML, MDS/AML lub CMML

Kluczowe kryteria włączenia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia objętego badaniem i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego (IMP). W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny przyjmować stałą dawkę tego samego środka antykoncepcyjnego (tj. tej samej substancji czynnej) przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszym podaniem IMP.
• Uczestnicy płci męskiej mający partnerów WOCBP muszą używać prezerwatywy podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce IMP. Ponadto należy rozważyć antykoncepcję w przypadku ich partnerek. Środki antykoncepcyjne nie mają zastosowania, jeśli uczestniczka jest bezpłodna, poddana wazektomii lub ma abstynencję seksualną. Dawstwo nasienia nie będzie dozwolone w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP.

• Pacjenci z patologicznie potwierdzoną AML, MDS/AML lub CMML zgodnie z definicją klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2022 lub ICC, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jednym standardowym leczeniem i mają nawrót choroby i/lub oporność na leczenie.

  1. Pacjenci nie mogą być kandydatami do dalszej standardowej terapii,
  2. Leczenie środkami stosowanymi w leczeniu MDS o niższym ryzyku, takimi jak erytropoetyna lub luspatercept, nie są uważane za terapie przeciwnowotworowe.
• Krążące leukocyty < 10 x 109/l (w celu osiągnięcia tego kryterium włączenia dozwolone jest zastosowanie hydroksymocznika przed rozpoczęciem podawania badanego leku).

• Prawidłowa czynność nerek w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, zdefiniowana jako:

  A. Obliczony klirens kreatyniny (określony na podstawie równania modyfikacji diety w chorobie nerek [MDRD]) ≥ 60 ml/min

• Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, zdefiniowana jako:

  1. aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN),
  2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów ze znanym zespołem Gilberta, których można uwzględnić, jeśli ich bilirubina całkowita wynosi ≤ 3,0 x GGN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• WOCBP uzyskał wynik pozytywny w teście ciążowym w surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym dniem podania IMP.
• Osoba ubezwłasnowolniona do czynności prawnych pozostająca pod kuratelą lub kuratelą.
• Brak powrotu do ≤ stopnia 1 (wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych, wersja 5.0 [CTCAE v5.0]) po ostrych toksycznościach niehematologicznych (do ≤ stopnia 2 w przypadku neuropatii) w wyniku wcześniejszej terapii przed badaniem przesiewowym.
• Diagnostyka nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN) lub innych MDS/MPN innych niż CMML zgodnie z klasyfikacją WHO 2022
• Diagnostyka ostrej białaczki promielocytowej (klasyfikacja francusko-amerykańsko-brytyjska [FAB] M3).
• Rozpoznanie ostrej białaczki o mieszanym lub niejednoznacznym pochodzeniu lub nowotworów z komórek histiocytarnych/dendrytycznych zdefiniowanych w klasyfikacji WHO 2022
• Niekontrolowane zakażenia wymagające ogólnoustrojowych antybiotyków i/lub środków przeciwgrzybiczych, zgodnie z oceną badacza. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki i/lub leki przeciwgrzybicze.
• Serologiczne dowody na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i niemożność lub niechęć do otrzymania standardowej profilaktycznej terapii przeciwwirusowej lub z wykrywalnym wiremią HBV.
• Serologiczne dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) bez zakończenia leczenia lub z wykrywalnym wiremią HCV.

• Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) seropozytywny, spełniający którykolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Liczba komórek T CD4+ (CD4+) < 350 komórek/µl
  2. Zespół nabytego niedoboru odporności definiujący zakażenie oportunistyczne w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  3. Niestosowany w leczeniu przeciwretrowirusowym lub w trakcie leczenia przeciwretrowirusowego przez < 6 tygodni w dniu 1. cyklu 1.
  4. Miano wirusa HIV ≥ 400 kopii/ml

• Uczestnicy ze znaną klinicznie istotną chorobą lub stanem układu krążenia, w tym

  1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze według oceny badacza
  2. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  3. Wrodzony lub wywołany substancjami długi odstęp QT definiowany jako odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet zgodnie ze wzorem Fridericii
  4. Niekontrolowana arytmia serca (np. kwalifikują się uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym częstością rytmu)
  5. Ciężkie, nieskorygowane zaburzenia przewodzenia (np. blok serca III stopnia). Kwalifikują się pacjenci z poważnymi zaburzeniami przewodzenia skorygowanymi za pomocą rozrusznika serca
  6. Ostry zespół wieńcowy (w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego), angioplastyka wieńcowa lub przeszczep bajpasów w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem IMP
  7. Troponina I > GGN lub troponina T > GGN, jeśli nie można ocenić troponiny I
  8. Wszelkie czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, zespół QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć w rodzinie poniżej 40. roku życia
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez AML, MDS/AML lub CMML.
• Zaburzenia lub nieprawidłowości krzepnięcia, które według oceny badacza mogą zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych (np. rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe).
• Każdy klinicznie istotny stan chorobowy (np. dysfunkcja narządów, wrzód żołądka) lub nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych, która może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić przebieg badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IMP lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po ostrych skutkach zabiegu.

• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką IMP

  A. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego leczenia immunosupresyjnego, z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych jako fizjologiczna dawka zastępcza do kwoty odpowiadającej 10 mg doustnego prednizonu

• Choroba złośliwa inna niż leczona w tym badaniu. Wyjątki od tego wyłączenia obejmują: 1) nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone i które nie nawróciły w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania i nie wymagają dalszego leczenia; 2) całkowicie usunięte nowotwory podstawnokomórkowe i płaskonabłonkowe skóry; 3) każdy nowotwór złośliwy uznawany za powolny i nigdy nie wymagający leczenia przeciwnowotworowego; oraz 4) całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na mimetyki BH3 (w tym wenetoklaks) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą S227928.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe badanej choroby w ciągu 2 tygodni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką IMP (z wyjątkiem hydroksykarbamidu). W przypadku badanych środków biologicznych o długim okresie półtrwania, takich jak immunologiczny punkt kontrolny lub przeciwciała bispecyficzne, akceptowalny będzie płaski okres wymywania wynoszący 28 dni. Dopuszcza się udział w rejestrach nieinterwencyjnych lub badaniach epidemiologicznych. Terapie hormonalne nie są uznawane za metody leczenia przeciwnowotworowego w celach kwalifikowalności.
• Wszelkie terapie komórkowe (np. komórki T NK lub CAR) w ciągu 100 dni przed pierwszą dawką IMP.
• Jakakolwiek radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką IMP (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii zmian zlokalizowanych, tj. chloromów).
• Wszelkie leki wydłużające odstęp QT i wywołujące torsade de pointes (TdP) w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem IMP.
• TYLKO ramię zwiększające dawkę A: chociaż uczestnicy mogą być leczeni silnymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP2C8, nie mogą być leczeni lekami będącymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i CYP2C8, lub oddzielnymi lekami, których połączenie mogłoby spowodować silne hamowanie tych dwa enzymy. Ponadto uczestnicy nie mogą być leczeni silnym inhibitorem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i/lub umiarkowanym inhibitorem P-gp. Zakazy te rozpoczynają się 7 dni przed rozpoczęciem IMP i trwają przez cały czas trwania leczenia. Triazolowe leki przeciwgrzybicze można stosować, ale tylko wtedy, gdy spełniają kryteria opisane powyżej (tj. nie mogą być podwójnymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i CYP2C8 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 lub P-gp). .
• TYLKO ramię B zwiększające dawkę i zwiększanie dawki: zespół złego wchłaniania lub inny stan uniemożliwiający podanie drogą dojelitową.
• TYLKO Ramię B zwiększania dawki i zwiększanie dawki: Zarówno umiarkowane, jak i silne inhibitory CYP3A4 są zabronione, rozpoczynając je na 7 dni przed rozpoczęciem IMP i kontynuując przez cały czas trwania leczenia.
• TYLKO ramię B ze zwiększaniem dawki i zwiększanie dawki: Zabrania się stosowania zarówno umiarkowanych, jak i silnych induktorów CYP3A4, rozpoczynając je na 14 dni przed rozpoczęciem IMP i kontynuując przez cały czas trwania leczenia.
• TYLKO ramię B zwiększające dawkę i zwiększanie dawki: leczenie inhibitorami P-gp i BCRP; lub z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym (NTI), które są substratami P-gp lub BCRP; lub z substratami OATP1B1, których nie można przerwać na 7 dni przed leczeniem i w jego trakcie