Uno studio per valutare S227928 come agente singolo e in combinazione con Venetoclax in pazienti con AML R/R, MDS/AML o CMML

Criteri chiave di inclusione:

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in studio e almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del prodotto medicinale sperimentale (IMP). In caso di utilizzo di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto una dose stabile dello stesso farmaco contraccettivo (cioè dello stesso principio attivo) per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione di IMP.
• I partecipanti maschi con partner WOCBP devono utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Inoltre, si dovrebbe prendere in considerazione la contraccezione per le loro partner femminili. Le misure contraccettive non si applicano se il partecipante è sterile, vasectomizzato o in astinenza sessuale. La donazione di sperma non sarà consentita durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP.

• Pazienti con AML, MDS/AML o CMML patologicamente confermati come definito dalla classificazione 2022 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o dall'ICC, che sono stati precedentemente trattati con almeno un precedente trattamento standard e presentano una malattia recidivante e/o refrattaria.

  1. I pazienti non devono essere candidati a ulteriori terapie standard,
  2. Il trattamento con agenti per le MDS a basso rischio come l’eritropoietina o il luspatercept non sono considerati terapie antitumorali.
• Leucociti circolanti < 10 x 109/L (è consentito l'uso di idrossicarbamide prima dell'inizio del farmaco in studio per raggiungere questo criterio di inclusione).

• Funzionalità renale adeguata entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio definita come:

  UN. Clearance della creatinina calcolata (determinata dall'equazione della modifica della dieta nella malattia renale [MDRD]) ≥ 60 mL/min

• Funzionalità epatica adeguata entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio definita come:

  1. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN),
  2. Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota, che possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e la loro bilirubina diretta è ≤ 1,5 x ULN.

Criteri chiave di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Le WOCBP sono risultate positive a un test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima del primo giorno di somministrazione dell'IMP.
• Persona giuridicamente incapace sottoposta a tutela o amministrazione fiduciaria.
• Mancato recupero a ≤ Grado 1 (Criteri comuni di terminologia per eventi avversi versione 5.0 [CTCAE v5.0]) da tossicità acute non ematologiche (a ≤ Grado 2 per neuropatia) dovuto a terapia precedente, prima dello screening.
• Diagnosi di neoplasie mieloproliferative (MPN) o altre MDS/MPN non CMML come definito dalla classificazione OMS 2022
• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (classificazione franco-americana-britannica [FAB] M3).
• Diagnosi di leucemia acuta a linea mista o ambigua o di neoplasie a cellule istiocitiche/dendritiche definite dalla classificazione OMS 2022
• Infezioni non controllate che richiedono antibiotici sistemici e/o agenti antifungini secondo il giudizio dello sperimentatore. Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti che ricevono antibiotici profilattici e/o agenti antifungini.
• Evidenza sierologica di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) e incapacità o riluttanza a ricevere la terapia antivirale profilattica standard o con carica virale HBV rilevabile.
• Evidenza sierologica di infezione da virus dell'epatite C (HCV) senza completamento del trattamento curativo o con carica virale HCV rilevabile.

• Sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con uno dei seguenti:

  1. Conteggio delle cellule T CD4+ (CD4+) < 350 cellule/μL
  2. Infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita nei 12 mesi precedenti lo screening
  3. Non in terapia antiretrovirale o in terapia antiretrovirale per < 6 settimane al momento del Giorno 1 nel Ciclo 1
  4. Carica virale dell'HIV ≥ 400 copie/mL

• Partecipanti con una malattia o condizione cardiovascolare clinicamente significativa nota, incluso

  1. Ipertensione arteriosa non controllata secondo il giudizio dello sperimentatore
  2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
  3. QT lungo congenito o indotto da sostanze definito come intervallo QT (QTc) corretto per la frequenza cardiaca >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine secondo la formula di Fridericia
  4. Aritmia cardiaca incontrollata (ad esempio, sono idonei i partecipanti con fibrillazione atriale a frequenza controllata)
  5. Gravi disturbi della conduzione non corretti (ad esempio, blocco cardiaco di 3° grado). Sono ammissibili i pazienti con gravi disturbi della conduzione corretti da un pacemaker
  6. Sindrome coronarica acuta (inclusa angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto), angioplastica coronarica o bypass nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione di IMP
  7. Troponina I > ULN o troponina T > ULN se la troponina I non può essere valutata
  8. Qualsiasi fattore che potrebbe aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, storia familiare di sindrome QT o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale da parte di AML, MDS/AML o CMML.
• Disturbi o anomalie della coagulazione che possono aumentare il rischio di complicanze emorragiche secondo il giudizio dello sperimentatore (ad esempio, coagulazione intravascolare disseminata).
• Qualsiasi condizione medica clinicamente significativa (ad es. disfunzione d'organo, ulcera gastrica) o anomalia di laboratorio che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o interferire con la conduzione dello studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IMP o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti acuti dell'intervento chirurgico.

• Trapianto allogenico di cellule staminali (SCT) entro 3 mesi prima della prima dose di IMP

  UN. I pazienti non possono ricevere alcun trattamento immunosoppressivo, ad eccezione dei corticosteroidi utilizzati come dosi sostitutive fisiologiche fino all'equivalente di 10 mg di prednisone orale

• Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: 1) tumori maligni trattati in modo curativo, che non si sono ripresentati entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio e non richiedono ulteriore trattamento; 2) tumori cutanei a cellule basali e squamose completamente resecati; 3) qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia antitumorale; e 4) carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai mimetici BH3 (incluso venetoclax) o ad uno qualsiasi degli eccipienti di S227928.
• Qualsiasi precedente trattamento antitumorale per la malattia studiata entro 2 settimane o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose di IMP (ad eccezione dell'idrossicarbamide). Nel caso di agenti biologici sperimentali con una lunga emivita, come il checkpoint immunitario o gli anticorpi bispecifici, sarà accettabile un periodo di wash-out piatto di 28 giorni. È consentita la partecipazione a registri non interventistici o studi epidemiologici. Le terapie ormonali non sono considerate trattamenti antitumorali ai fini dell'ammissibilità.
• Qualsiasi terapia cellulare (ad esempio cellule T NK o CAR) entro 100 giorni prima della prima dose di IMP.
• Qualsiasi radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose di IMP (ad eccezione della radioterapia palliativa su lesioni localizzate, ad esempio cloromi).
• Qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT e indurre torsioni di punta (TdP) entro 7 giorni prima della prima somministrazione di IMP.
• SOLO braccio A di incremento della dose: sebbene i partecipanti possano essere trattati con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C8, potrebbero non essere trattati con farmaci che sono forti inibitori sia del CYP3A4 che del CYP2C8 o con farmaci separati che, se combinati, causerebbero una forte inibizione di questi due enzimi. Inoltre, i partecipanti potrebbero non essere trattati con un forte inibitore del CYP3A4 e un moderato inibitore del CYP2C8 e/o un moderato inibitore della P-gp. Tali divieti iniziano 7 giorni prima dell'inizio dell'IMP e continuano per tutta la durata del trattamento. Gli agenti antifungini triazolici possono essere utilizzati, ma solo se sono in accordo con i criteri sopra descritti (vale a dire, non devono essere forti inibitori doppi sia del CYP3A4 che del CYP2C8 o forti inibitori del CYP3A4 e inibitori moderati del CYP2C8 o della P-gp). .
• SOLO braccio B di incremento della dose e espansione della dose: una sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
• SOLO aumento della dose nel braccio B ed espansione della dose: sono vietati sia gli inibitori moderati che quelli forti del CYP3A4, a partire da 7 giorni prima dell'inizio dell'IMP e continuando per l'intera durata del trattamento.
• SOLO aumento della dose nel braccio B ed espansione della dose: sono vietati sia gli induttori moderati che quelli potenti del CYP3A4, a partire da 14 giorni prima dell'inizio dell'IMP e continuando per l'intera durata del trattamento.
• SOLO braccio B di incremento della dose ed espansione della dose: trattamento con inibitori della P-gp e BCRP; o con farmaci con un indice terapeutico ristretto (NTI) che sono substrati della P-gp o della BCRP; o con substrati di OATP1B1 che non possono essere interrotti 7 giorni prima e durante il trattamento in studio