En undersøgelse til evaluering af S227928 som enkeltstof og i kombination med Venetoclax hos patienter med R/R AML, MDS/AML eller CMML

Nøgleinklusionskriterier:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingen og mindst 6 måneder efter den sidste dosis af Investigational Medicinal Product (IMP). I tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været på en stabil dosis af det samme præventionsmiddel (dvs. samme aktive princip) i mindst 3 måneder før den første IMP-indgivelse.
• Mandlige deltagere med WOCBP-partnere skal bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis IMP. Derudover bør prævention overvejes til deres kvindelige partnere. Præventionsforanstaltninger gælder ikke, hvis deltageren er steril, vasektomieret eller seksuelt afholdende. Spermdonation vil ikke være tilladt under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis IMP.

• Patienter med patologisk bekræftet AML, MDS/AML eller CMML som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2022-klassifikation eller ICC, som tidligere er blevet behandlet med mindst én tidligere standardbehandling og har recidiverende og/eller refraktær sygdom.

  1. Patienter må ikke være kandidater til yderligere standardbehandling,
  2. Behandling med midler til lavere risiko MDS såsom erythropoietin eller luspatercept betragtes ikke som anticancerbehandlinger.
• Cirkulerende leukocytter < 10 x 109/L (brug af hydroxycarbamid før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet tillades for at opnå dette inklusionskriterium).

• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 7 dage før studietilmelding defineret som:

  en. Beregnet kreatininclearance (bestemt ved ændring af kosten ved nyresygdom [MDRD] ligning) ≥ 60 ml/min.

• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 7 dage før studietilmelding defineret som:

  1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN),
  2. Totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 x ULN, undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom, som kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 x ULN og deres direkte bilirubin er ≤ 1,5 x ULN.

Nøgleekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder.
• WOCBP testede positivt i en serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dag af IMP-administration.
• Retligt uarbejdsdygtig person under værgemål eller formynderskab.
• Manglende genopretning til ≤ Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 [CTCAE v5.0]) fra akutte ikke-hæmatologiske toksiciteter (til ≤ Grad 2 for neuropati) på grund af tidligere behandling, før screening.
• Diagnose af myeloproliferative neoplasmer (MPN'er) eller andre ikke-CMML MDS/MPN'er som defineret af WHO 2022-klassifikationen
• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (fransk-amerikansk-britisk [FAB] M3-klassificering).
• Diagnose af akut leukæmi af blandet eller tvetydig afstamning eller histiocytiske/dendritiske celle-neoplasmer defineret af WHO 2022-klassifikationen
• Ukontrollerede infektioner, der kræver systemiske antibiotika og/eller svampedræbende midler ifølge efterforskerens vurdering. Patienter, der får profylaktisk antibiotika og/eller svampedræbende midler, er kvalificerede til denne undersøgelse.
• Serologiske tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion og ude af stand til eller uvillig til at modtage standard profylaktisk antiviral behandling eller med påviselig HBV viral belastning.
• Serologiske tegn på hepatitis C-virus (HCV)-infektion uden afslutning af helbredende behandling eller med påviselig HCV-virusbelastning.

• Humant immundefektvirus (HIV) seropositivt med et af følgende:

  1. CD4+ T-celle (CD4+) tæller < 350 celler/µL
  2. Erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistisk infektion inden for 12 måneder før screening
  3. Ikke på antiretroviral behandling eller på antiretroviral behandling i < 6 uger på tidspunktet for dag 1 i cyklus 1
  4. HIV-virusmængde ≥ 400 kopier/ml

• Deltagere med en kendt klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder

  1. Ukontrolleret arteriel hypertension ifølge efterforskerens vurdering
  2. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
  3. Medfødt eller stof-induceret lang QT defineret som hjertefrekvenskorrigeret QT (QTc) interval >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder i henhold til Fridericias formel
  4. Ukontrolleret hjertearytmi (fx deltagere med frekvenskontrolleret atrieflimren er kvalificerede)
  5. Alvorlige ukorrigerede ledningsforstyrrelser (f.eks. 3. grads hjerteblok). Patienter med alvorlige ledningsforstyrrelser korrigeret af en pacemaker er berettigede
  6. Akut koronarsyndrom (herunder ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt), koronar angioplastik eller bypasstransplantation inden for 6 måneder før den første IMP-administration
  7. Troponin I > ULN eller troponin T > ULN, hvis troponin I ikke kan vurderes
  8. Enhver faktor, der kan øge risikoen for forlængelse af QTc-intervallet eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, familiehistorie med QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år
• Kendt aktiv involvering af centralnervesystemet ved AML, MDS/AML eller CMML.
• Koagulationsforstyrrelser eller abnormiteter, der kan øge risikoen for blødningskomplikationer i henhold til efterforskerens vurdering (f.eks. dissemineret intravaskulær koagulation).
• Enhver klinisk signifikant medicinsk tilstand (f.eks. organdysfunktion, mavesår) eller laboratorieabnormiteter, der sandsynligvis vil bringe patientens sikkerhed i fare eller forstyrre udførelsen af ​​undersøgelsen.
• Større operation inden for 4 uger før den første IMP-administration, eller patienter, der ikke er kommet sig over de akutte virkninger af operationen.

• Allogen stamcelletransplantation (SCT) inden for 3 måneder før den første dosis IMP

  en. Patienter kan ikke modtage nogen immunsuppressiv behandling, undtagen kortikosteroider, der anvendes som fysiologiske erstatningsdoser op til det, der svarer til 10 mg oral prednison

• Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: 1) maligniteter, der blev behandlet kurativt, som ikke er gentaget inden for 3 år før studiestart og ikke kræver yderligere behandling; 2) fuldstændigt resekeret basal- og pladecellehudcancer; 3) enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet kræftbehandling; og 4) fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner over for BH3-mimetika (inklusive venetoclax) eller over for hjælpestoffer af S227928.
• Enhver tidligere kræftbehandling for den undersøgte sygdom inden for 2 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af IMP'er (undtagen hydroxycarbamid). I tilfælde af biologiske forsøgsmidler med lang halveringstid, såsom immunkontrolpunkt eller bispecifikke antistoffer, vil en flad udvaskningsperiode på 28 dage være acceptabel. Deltagelse i ikke-interventionelle registre eller epidemiologiske undersøgelser er tilladt. Hormonelle terapier betragtes ikke som anticancerbehandlinger af hensyn til berettigelse.
• Enhver cellulær terapi (f.eks. NK eller CAR T-celler) inden for 100 dage før første dosis af IMP.
• Enhver strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af IMP'er (undtagen palliativ strålebehandling til lokaliserede læsioner, dvs. chloromer).
• Ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QT-intervallet og inducere Torsade de pointes (TdP) inden for 7 dage før den første administration af IMP.
• KUN Dosiseskaleringsarm A: Selvom deltagere kan behandles med stærke hæmmere af CYP3A4 eller CYP2C8, må de ikke behandles med medicin, der er stærke hæmmere af både CYP3A4 og CYP2C8, eller med separat medicin, der, når de kombineres, vil forårsage kraftig hæmning af disse. to enzymer. Derudover kan deltagerne muligvis ikke behandles med en stærk hæmmer af CYP3A4 og en moderat hæmmer af CYP2C8 og/eller en moderat hæmmer af P-gp. Disse forbud begynder 7 dage før starten af ​​IMP og fortsætter i hele behandlingens varighed. Triazol-svampemidler kan anvendes, men kun hvis de er i overensstemmelse med kriterierne beskrevet ovenfor (dvs. de må ikke være dobbelte stærke hæmmere af både CYP3A4 og CYP2C8 eller stærke hæmmere af CYP3A4 og moderate hæmmere af enten CYP2C8 eller P-gp) .
• Dosiseskaleringsarm B og Dosisudvidelse KUN: et malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.
• KUN Dosiseskaleringsarm B og dosisudvidelse: Både moderate og stærke hæmmere af CYP3A4 er forbudte, begyndende 7 dage før starten af ​​IMP og fortsætter i hele behandlingens varighed.
• KUN Dosiseskaleringsarm B og dosisudvidelse: Både moderate og stærke CYP3A4-inducere er forbudt, begyndende 14 dage før starten af ​​IMP og fortsætter i hele behandlingens varighed.
• Dosiseskaleringsarm B og Dosisudvidelse KUN: behandling med P-gp- og BCRP-hæmmere; eller med medicin med et smalt terapeutisk indeks (NTI'er), som er substrater for P-gp eller BCRP; eller med OATP1B1-substrater, der ikke kan seponeres 7 dage før og under undersøgelsesbehandlingen