Исследование по оценке S227928 в качестве монотерапии и в комбинации с венетоклаксом у пациентов с R/R ОМЛ, МДС/ОМЛ или ХММЛ

Ключевые критерии включения:

• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время исследуемого лечения и по крайней мере через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого лекарственного препарата (ИМП). В случае использования пероральных контрацептивов женщины должны были принимать стабильную дозу одного и того же противозачаточного препарата (т. е. одного и того же действующего начала) в течение как минимум 3 месяцев до первого введения ИЛП.
• Участники мужского пола с партнерами WOCBP должны использовать презерватив во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы ИЛП. Кроме того, следует рассмотреть возможность использования контрацепции для их партнерш-женщин. Меры контрацепции не применяются, если участница бесплодна, подвергнута вазэктомии или воздерживается от половой жизни. Донорство спермы не допускается во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы ИЛП.

• Пациенты с патологически подтвержденным ОМЛ, МДС/ОМЛ или ХММЛ, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года или ICC, которые ранее получали по крайней мере одно предшествующее стандартное лечение и имеют рецидив и/или рефрактерное заболевание.

  1. Пациенты не должны быть кандидатами на дальнейшую стандартную терапию.
  2. Лечение препаратами для лечения МДС низкого риска, такими как эритропоэтин или луспатерцепт, не считается противораковой терапией.
• Циркулирующие лейкоциты < 10 x 109/л (для достижения этого критерия включения допускается использование гидроксикарбамида до начала исследования препарата).

• Адекватная функция почек в течение 7 дней до включения в исследование определяется как:

  а. Расчетный клиренс креатинина (определяемый по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) ≥ 60 мл/мин.

• Адекватная функция печени в течение 7 дней до включения в исследование определяется как:

  1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН),
  2. Уровень общего билирубина ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера, которые могут быть включены в исследование, если их общий билирубин составляет ≤ 3,0 x ВГН, а прямой билирубин составляет ≤ 1,5 x ВГН.

Ключевые критерии исключения:

• Беременные или кормящие женщины.
• WOCBP дал положительный результат в сывороточном тесте на беременность в течение 7 дней до первого дня введения ИМФ.
• Недееспособное лицо, находящееся под опекой или попечительством.
• Неспособность достичь степени < 1 (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений, версия 5.0 [CTCAE v5.0]) от острой негематологической токсичности (до степени < 2 для нейропатии) вследствие предшествующей терапии до скрининга.
• Диагностика миелопролиферативных новообразований (МПН) или других МДС/МПН, не относящихся к ХММЛ, согласно классификации ВОЗ 2022 г.
• Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза (Французско-Американско-Британская [FAB] классификация М3).
• Диагностика острого лейкоза смешанной или неоднозначной линии или новообразований из гистиоцитарных/дендритных клеток, определенных классификацией ВОЗ 2022 г.
• Неконтролируемые инфекции, требующие системного применения антибиотиков и/или противогрибковых препаратов по мнению исследователя. В этом исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики и/или противогрибковые препараты.
• Серологические данные о хроническом вирусном гепатите В (ВГВ) и невозможности или нежелании получать стандартную профилактическую противовирусную терапию или при определяемой вирусной нагрузке ВГВ.
• Серологические доказательства заражения вирусом гепатита С (ВГС) без завершения лечения или с определяемой вирусной нагрузкой ВГС.

• Серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с любым из следующих признаков:

  1. Количество CD4+ Т-клеток (CD4+) < 350 клеток/мкл
  2. Оппортунистическая инфекция, определяющая синдром приобретенного иммунодефицита, в течение 12 месяцев до скрининга
  3. Не на антиретровирусной терапии или на антиретровирусной терапии в течение < 6 недель на момент первого дня цикла 1.
  4. Вирусная нагрузка ВИЧ ≥ 400 копий/мл

• Участники с известным клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или состоянием, в том числе

  1. Неконтролируемая артериальная гипертензия по заключению исследователя
  2. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  3. Врожденный или вызванный употреблением психоактивных веществ удлиненный интервал QT, определяемый как интервал QT с коррекцией по частоте сердечных сокращений (QTc) >450 мс для мужчин и >470 мс для женщин в соответствии с формулой Фридерисии.
  4. Неконтролируемая сердечная аритмия (например, допускаются участники с фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой)
  5. Тяжелые неисправленные нарушения проводимости (например, блокада сердца 3-й степени). К участию допускаются пациенты с тяжелыми нарушениями проводимости, корригируемыми кардиостимулятором.
  6. Острый коронарный синдром (включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда), коронарную ангиопластику или шунтирование в течение 6 месяцев до первого введения ИМФ.
  7. Тропонин I > ВГН или тропонин Т > ВГН, если тропонин I невозможно определить
  8. Любые факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, семейный анамнез синдрома QT или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет.
• Известно активное поражение центральной нервной системы при ОМЛ, МДС/ОМЛ или ХММЛ.
• Нарушения свертывания крови или аномалии, которые могут увеличить риск кровотечений по мнению исследователя (например, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови).
• Любое клинически значимое заболевание (например, органная дисфункция, язва желудка) или лабораторные отклонения, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать проведению исследования.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первого введения ИЛП или пациентам, которые не оправились от острых последствий хирургического вмешательства.

• Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК) в течение 3 месяцев до первой дозы ИЛП.

  а. Пациенты не могут получать какое-либо иммуносупрессивное лечение, за исключением кортикостероидов, используемых в качестве физиологической заместительной дозы до эквивалента 10 мг перорального преднизолона.

• Злокачественное заболевание, отличное от того, которое лечат в этом исследовании. Исключения из этого исключения включают следующее: 1) злокачественные новообразования, которые лечились консервативно, которые не рецидивировали в течение 3 лет до включения в исследование и не требуют дальнейшего лечения; 2) полностью удаленный базально- и плоскоклеточный рак кожи; 3) любое злокачественное новообразование, считающееся вялотекущим и никогда не требующее противораковой терапии; и 4) полностью удаленная карцинома in situ любого типа.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе на миметики BH3 (включая венетоклакс) или на любые вспомогательные вещества S227928.
• Любое предыдущее противораковое лечение исследуемого заболевания в течение 2 недель или не менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы ИЛП (за исключением гидроксикарбамида). В случае исследуемых биологических агентов с длительным периодом полувыведения, таких как иммунные контрольные точки или биспецифические антитела, приемлемым будет фиксированный период вымывания в 28 дней. Допускается участие в неинтервенционных регистрах или эпидемиологических исследованиях. Гормональная терапия не считается противораковым лечением для целей участия в программе.
• Любая клеточная терапия (например, NK или CAR Т-клетки) в течение 100 дней до первой дозы ИМФ.
• Любая лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы ИЛП (за исключением паллиативной лучевой терапии локализованных поражений, например, хлором).
• Любые препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают Torsade de pointes (TdP) в течение 7 дней до первого введения ИМФ.
• ТОЛЬКО для группы А с увеличением дозы: хотя участников можно лечить сильными ингибиторами CYP3A4 или CYP2C8, их нельзя лечить препаратами, которые являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и CYP2C8, или отдельными лекарствами, которые в сочетании могут вызвать сильное ингибирование этих ферментов. два фермента. Кроме того, участников нельзя лечить сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP2C8 и/или умеренным ингибитором P-gp. Эти запреты начинаются за 7 дней до начала ИЛП и продолжаются на протяжении всего периода лечения. Можно использовать триазольные противогрибковые средства, но только если они соответствуют критериям, описанным выше (т. е. они не должны быть двойными сильными ингибиторами CYP3A4 и CYP2C8 или сильными ингибиторами CYP3A4 и умеренными ингибиторами CYP2C8 или P-gp). .
• ТОЛЬКО группа B для повышения дозы и увеличение дозы: синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения.
• ТОЛЬКО группа B для повышения дозы и увеличение дозы: как умеренные, так и сильные ингибиторы CYP3A4 запрещены, начиная с 7 дней до начала ИЛП и продолжая в течение всего периода лечения.
• ТОЛЬКО группа B для повышения дозы и увеличение дозы: как умеренные, так и сильные индукторы CYP3A4 запрещены, начиная за 14 дней до начала ИЛП и продолжая в течение всего периода лечения.
• ТОЛЬКО группа B для повышения дозы и расширения дозы: лечение ингибиторами P-gp и BCRP; или с лекарствами с узким терапевтическим индексом (NTI), которые являются субстратами P-gp или BCRP; или с субстратами OATP1B1, которые нельзя отменить за 7 дней до и во время исследуемого лечения