Une étude pour évaluer le S227928 en monothérapie et en association avec le vénétoclax chez les patients atteints de LMA R/R, de SMD/AML ou de CMML

Critères d'inclusion clés :

• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contrôle des naissances très efficace pendant le traitement à l'étude et au moins 6 mois après la dernière dose du médicament expérimental (IMP). En cas d'utilisation d'un contraceptif oral, les femmes doivent avoir reçu une dose stable du même médicament contraceptif (c'est-à-dire le même principe actif) pendant au moins 3 mois avant la première administration d'IMP.
• Les participants masculins avec des partenaires WOCBP doivent utiliser un préservatif pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP. De plus, la contraception doit être envisagée pour leurs partenaires féminines. Les mesures contraceptives ne s'appliquent pas si la participante est stérile, vasectomisée ou sexuellement abstinente. Le don de sperme ne sera pas autorisé pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP.

• Patients atteints d'une LAM, d'un SMD/AML ou d'une CMML confirmées pathologiquement, telles que définies par la classification 2022 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou ICC, qui ont déjà été traités avec au moins un traitement standard antérieur et qui ont une rechute et/ou une maladie réfractaire.

  1. Les patients ne doivent pas être candidats à un traitement standard supplémentaire,
  2. Les traitements avec des agents contre les SMD à faible risque, tels que l'érythropoïétine ou le luspatercept, ne sont pas considérés comme des traitements anticancéreux.
• Leucocytes circulants < 10 x 109/L (l'utilisation d'hydroxycarbamide avant le début du traitement à l'étude est autorisée pour atteindre ce critère d'inclusion).

• Fonction rénale adéquate dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, définie comme :

  un. Clairance de la créatinine calculée (déterminée par la modification du régime alimentaire dans l'équation MDRD) ≥ 60 ml/min

• Fonction hépatique adéquate dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, définie comme :

  1. Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN),
  2. Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, qui peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN et leur bilirubine directe est ≤ 1,5 x LSN.

Critères d'exclusion clés :

• Femmes enceintes ou allaitantes.
• WOCBP a été testé positif lors d'un test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant le premier jour d'administration de l'IMP.
• Personne juridiquement incapable sous tutelle ou curatelle.
• Échec de récupération à un grade ≤ 1 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.0 [CTCAE v5.0]) d'une toxicité aiguë non hématologique (à un grade ≤ 2 pour la neuropathie) en raison d'un traitement antérieur, avant le dépistage.
• Diagnostic des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) ou d'autres SMD/MPN non CMML tels que définis par la classification OMS 2022
• Diagnostic de la leucémie promyélocytaire aiguë (classification franco-américaine-britannique [FAB] M3).
• Diagnostic des leucémies aiguës de lignée mixte ou ambiguë ou des néoplasmes à cellules histiocytaires/dendritiques définis par la classification OMS 2022
• Infections non contrôlées nécessitant des antibiotiques systémiques et/ou des agents antifongiques selon le jugement de l'investigateur. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques et/ou des agents antifongiques sont éligibles pour cette étude.
• Preuve sérologique d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et incapacité ou refus de recevoir un traitement antiviral prophylactique standard, ou avec une charge virale VHB détectable.
• Preuve sérologique d'une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sans achèvement du traitement curatif ou avec une charge virale VHC détectable.

• Séropositif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) présentant l'un des éléments suivants :

  1. Nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) < 350 cellules/µL
  2. Infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise dans les 12 mois précédant le dépistage
  3. Pas sous traitement antirétroviral, ou sous traitement antirétroviral depuis < 6 semaines au moment du jour 1 du cycle 1
  4. Charge virale VIH ≥ 400 copies/mL

• Les participants atteints d'une maladie ou d'un problème cardiovasculaire cliniquement significatif, y compris

  1. Hypertension artérielle non contrôlée selon le jugement de l'investigateur
  2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association
  3. QT long congénital ou induit par une substance défini comme un intervalle QT (QTc) corrigé en fonction de la fréquence cardiaque > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes selon la formule de Fridericia
  4. Arythmie cardiaque non contrôlée (par exemple, les participants présentant une fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée sont éligibles)
  5. Troubles graves de la conduction non corrigés (par exemple, bloc cardiaque du 3e degré). Les patients présentant des troubles sévères de la conduction corrigés par un stimulateur cardiaque sont éligibles
  6. Syndrome coronarien aigu (y compris angine de poitrine instable, infarctus aigu du myocarde), angioplastie coronarienne ou pontage coronarien dans les 6 mois précédant la première administration d'IMP
  7. Troponine I > LSN ou troponine T > LSN si la troponine I ne peut pas être évaluée
  8. Tout facteur susceptible d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels qu'une insuffisance cardiaque, des antécédents familiaux de syndrome QT ou des antécédents familiaux de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans.
• Implication active connue du système nerveux central par AML, MDS/AML ou CMML.
• Troubles ou anomalies de la coagulation pouvant augmenter le risque de complications hémorragiques selon le jugement de l'investigateur (par exemple, coagulation intravasculaire disséminée).
• Toute condition médicale cliniquement significative (par exemple, dysfonctionnement d'un organe, ulcère gastrique) ou anomalie de laboratoire susceptible de compromettre la sécurité du patient ou d'interférer avec le déroulement de l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première administration d'IMP, ou patients qui ne se sont pas remis des effets aigus de la chirurgie.

• Greffe allogénique de cellules souches (SCT) dans les 3 mois précédant la première dose d'IMP

  un. Les patients ne peuvent recevoir aucun traitement immunosuppresseur, à l'exception des corticoïdes utilisés comme doses de remplacement physiologique jusqu'à l'équivalent de 10 mg de prednisone orale.

• Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude. Les exceptions à cette exclusion incluent les éléments suivants : 1) les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative, qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant l'entrée à l'étude et ne nécessitent pas de traitement supplémentaire ; 2) cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués ; 3) toute tumeur maligne considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement anticancéreux ; et 4) carcinome in situ complètement réséqué de tout type.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux mimétiques du BH3 (y compris le vénétoclax) ou à tout excipient du S227928.
• Tout traitement anticancéreux antérieur pour la maladie étudiée dans les 2 semaines ou au moins 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose d'IMP (sauf pour l'hydroxycarbamide). Dans le cas d'agents biologiques expérimentaux ayant une longue demi-vie, tels que les points de contrôle immunitaires ou les anticorps bispécifiques, une période de sevrage plate de 28 jours sera acceptable. La participation à des registres non interventionnels ou à des études épidémiologiques est autorisée. Les thérapies hormonales ne sont pas considérées comme des traitements anticancéreux aux fins d’éligibilité.
• Toute thérapie cellulaire (par exemple, cellules NK ou CAR T) dans les 100 jours précédant la première dose d'IMP.
• Toute radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose d'IMP (sauf radiothérapie palliative des lésions localisées, c'est-à-dire les chloromes).
• Tout médicament connu pour prolonger l'intervalle QT et induire des torsades de pointes (TdP) dans les 7 jours précédant la première administration d'IMP.
• Bras d'augmentation de dose A UNIQUEMENT : Bien que les participants puissent être traités avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C8, ils ne peuvent pas être traités avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C8, ni avec des médicaments distincts qui, une fois combinés, provoqueraient une forte inhibition de ceux-ci. deux enzymes. De plus, les participants ne peuvent pas être traités avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur modéré du CYP2C8 et/ou un inhibiteur modéré de la P-gp. Ces interdictions débutent 7 jours avant le début de l'IMP et se poursuivent pendant toute la durée du traitement. Les agents antifongiques triazole peuvent être utilisés, mais seulement s'ils sont en accord avec les critères décrits ci-dessus (c'est-à-dire qu'ils ne doivent pas être des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C8 ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des inhibiteurs modérés du CYP2C8 ou de la P-gp). .
• Augmentation de dose dans le bras B et extension de dose UNIQUEMENT : un syndrome de malabsorption ou une autre condition qui exclut la voie d'administration entérale.
• Augmentation de dose dans le bras B et extension de dose UNIQUEMENT : les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 sont interdits, en commençant 7 jours avant le début de l'IMP et en continuant pendant toute la durée du traitement.
• Augmentation de dose dans le bras B et extension de dose UNIQUEMENT : les inducteurs modérés et puissants du CYP3A4 sont interdits, en commençant 14 jours avant le début de l'IMP et en continuant pendant toute la durée du traitement.
• Groupe d'augmentation de dose B et d'expansion de dose UNIQUEMENT : traitement par inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP ; ou avec des médicaments à index thérapeutique étroit (NTI) qui sont des substrats de la P-gp ou de la BCRP ; ou avec des substrats OATP1B1 qui ne peuvent pas être interrompus 7 jours avant et pendant le traitement à l'étude