Optimalizace prevence a péče o těhotné a poporodní dospívající dívky a mladé ženy s HIV v Tanzanii (ENGAGE)

Souvislosti Subsaharská Afrika (SSA) zůstává celosvětovou pandemií HIV nejvíce postiženou oblastí, která má na svědomí polovinu všech nových infekcí HIV a 66 % z 39 milionů lidí žijících na světě s HIV (PLHIV). V SSA se dvě třetiny nových infekcí HIV vyskytují u žen v reprodukčním věku, přičemž dospívající dívky a mladé ženy (AGYW) ve věku 15-24 let mají 3,5krát vyšší pravděpodobnost, že se nakazí HIV ve srovnání s mladými muži. Těhotné AGYW s HIV čelí horším výsledkům antiretrovirové léčby (ART) a mají zvýšené riziko vertikálního přenosu HIV na své děti.

V roce 2022 mělo SSA celosvětově 84 % ze 130 000 odhadovaných nových infekcí HIV u dětí ve věku 0–14 let, přičemž vertikální přenos představuje více než 90 % těchto případů. Efektivní používání ART u těhotných a kojících žen s HIV může snížit riziko vertikálního přenosu HIV na méně než 2 %. Přetrvávají však značné mezery, přičemž Tanzanie je jednou ze zemí s nejvyšším počtem nových infekcí HIV u dětí a žen v reprodukčním věku. Navzdory pokroku ve snižování vertikální míry přenosu, těhotná AGYW nadále zaostává ve snaze ukončit infekci HIV u dětí, má horší výsledky léčby HIV, vyšší vertikální míru přenosu a vyšší rizika pro reprodukční zdraví. Zatímco kvalitní důkazy o AGYW chybí; dostupná data ukazují, že specifické potřeby AGYW nejsou dostatečně řešeny standardní péčí. Existuje proto naléhavá potřeba rozšířit znalosti a prozkoumat účinné přístupy ke zlepšení zkušeností s HIV a reprodukční zdravotní péčí a výsledků u těhotných AGYW s HIV.

Cíle studie Účelem projektu ENGAGE je optimalizovat péči o prevenci vertikálního přenosu HIV a léčbu HIV u těhotných a poporodních AGYW s HIV a jejich kojenců a zlepšit prevenci nechtěných těhotenství u AGYW v Tanzanii – prostředí, kde se HIV vyskytuje endemická a mateřská úmrtnost zůstává hlavní příčinou úmrtí mladých žen.

To se provádí prostřednictvím čtyř dílčích studií s následujícími konkrétními cíli:

Dílčí studie 1:

• Zkoumat vzorce a trendy využívání zdravotních služeb, jejich udržení a zdravotních výsledků u těhotných/poporodních AGYW žijících s HIV do dvou let po porodu.
• Stanovit 2letou míru přežití bez HIV u dětí narozených AGYW žijících s HIV.
• Posoudit načasování a rozestupy následných těhotenství a faktory, které je ovlivňují, u AGYW žijících s HIV zapojených do služeb prevence vertikálního přenosu HIV.

Dílčí studie 2:

• Syntetizovat dostupné důkazy o potenciálních intervencích ke zlepšení přijímání, udržení a zdravotních výsledků u těhotných/poporodních AGYW žijících s HIV zapojených do služeb prevence vertikálního přenosu HIV.
• Porozumět sociálně-strukturálním faktorům ovlivňujícím příjem, udržení a zdravotní výsledky u těhotných/poporodních AGYW žijících s HIV.

Dílčí studie 3:

• Spoluvytvářet a prototypovat na míru upravený balíček mikrointervencí pro optimalizaci zdravotní péče pro prevenci vertikálních služeb přenosu HIV pro AGYW.

Dílčí studie 4:

• Posoudit proveditelnost a předběžný účinek mikrointervenčního balíčku šitého na míru ke zlepšení využívání, udržení a zdravotních výsledků u těhotných AGYW žijících s HIV.

Návrh a nastavení studie Toto je výzkumný projekt implementace smíšených metod, který je součástí rutinního prostředí zdravotní péče. Využívá sekvenční vysvětlující design, počínaje analýzou kvantitativních kohortových údajů o dospívajících dívkách a mladých ženách (AGYW) zařazených do PMTCT varianty B+ (podstudie 1). Poté následuje postupné kvalitativní šetření zaměřené na koprodukci a prototypování balíčku intervencí, které lze hladce integrovat za účelem zlepšení stávajících přístupů péče (podstudie 2–3). Intervenční balíček bude poté pilotně otestován z hlediska proveditelnosti a předběžné účinnosti pomocí klastrově randomizovaného klinického hodnocení (podstudie 4).

Projekt bude probíhat v regionech Dar es Salaam, Kagera a Tabora v Tanzanii. Dar es Salaam, nejlidnatější a hlavní obchodní centrum Tanzanie, je převážně městské s 5,4 miliony obyvatel z 62 milionů země. Naproti tomu Kagera a Tabora jsou primárně venkovské s populací 3,0 milionu a 3,4 milionu. Prevalence HIV mezi dospělými ve věku 15 let a staršími je 4,2 % v Dar es Salaamu, 5,7 % v Kagera a 5,6 % v Taboře. Ročně tyto regiony navštíví přibližně 200 000 nových těhotných žen, které navštěvují kliniky prenatální péče (ANC) v Dar es Salaamu, 140 000 v Kagera a 200 000 v Taboře, přičemž 3–4 % z těchto žen jsou HIV pozitivní. Mezi těmito HIV pozitivními těhotnými ženami tvoří ženy ve věku 15 až 24 let asi 20 % v Dar es Salaamu, 27 % v Kagera a 24 % v Taboře.

Dílčí studie I: Retrospektivní návrh kohorty na základě registru a účastníci: Tato observační kohortová studie využívá údaje z rutinních zdravotních záznamů 559 zdravotnických zařízení podporovaných MDH, která představují více než 90 % péče o HIV ve třech regionech Dar es Salaam, Kagera a Tabora. Studie zahrnuje všechny těhotné/poporodní AGYW s HIV, které zahájily vertikální služby prevence HIV mezi 1. lednem 2018 a 31. prosincem 2020, a jejich děti narozené z této epizody těhotenství/kojení.

Sběr a analýza dat: Data budou pocházet z národní elektronické databáze CTC2 Tanzanie, která uchovává informace o péči o HIV a vertikálních službách prevence HIV. Primární měřené výsledky zahrnují dobu do ART opotřebení, detekovatelnou virovou zátěž a přežití kojenců bez HIV. Sekundární výsledky zahrnují opakované těhotenství, využívání služeb vertikální prevence HIV a ztrátu matky/těhotenství. Data budou analyzována pomocí statistických metod, jako je Kaplan Meierova metoda, Coxova regrese, zobecněné odhadovací rovnice (GEE) a Poissonova regrese.

Omezení a zmírnění: Studie uznává problémy související s kvalitou a úplností rutinně shromažďovaných údajů. K vyřešení těchto problémů bude provedeno fyzické ověření získáním tabulek pacientů a aktualizací databáze CTC2. Ke zpracování neúplných nebo chybějících dat bude použito více metod, včetně vícenásobné imputace a skóre sklonu.

Podstudie II: Přezkoumání důkazů a konzultace Část 1: Návrh a rozsah přezkoumání důkazů: Bude proveden systematický přezkum založený na pokynech PRISMA, aby se identifikovaly potenciální intervence ke zlepšení zapojení, udržení a zdravotních výsledků vertikálních služeb prevence HIV mezi AGYW v SSA. Přezkum bude zahrnovat experimentální návrhy s kontrolní skupinou a zaměří se na studie provedené v letech 2014 až 2023.

Strategie vyhledávání a extrakce dat: Recenzované články a šedá literatura budou prohledávány pomocí databází, jako je PubMed a Medline. Strategie vyhledávání vezme v úvahu čtyři prvky PICO (Pacient/Populace/Problém, Intervence, Porovnání a Výsledky) při vývoji syntaxe vyhledávání. Extrakce dat bude provedena pomocí standardizovaného excelového listu pro zachycení klíčových aspektů studie.

Syntéza a posouzení rizika zkreslení: U experimentálních studií bude provedena metaanalýza, bude-li to možné. Jinak budou poznatky syntetizovány pomocí komplexního narativního přístupu. Riziko zkreslení bude posouzeno pomocí vhodných nástrojů pro každý typ studie a celková jistota důkazů bude hodnocena pomocí přístupu Cochrane GRADE.

Část 2: Kvalitativní konzultace budou vedeny prostřednictvím hloubkových rozhovorů (IDI) a diskusních skupin (FGD) s AGYW ve věku 15-24 let, poskytovateli zdravotní péče, manželi/manželkami/partnery, rodiči a zúčastněnými stranami z komunity. Studie bude provedena v regionech Dar es Salaam (městské) a Kagera (venkovské).

Sběr a analýza dat: Účastníci budou vybráni pomocí účelového vzorkování. Data budou shromažďována pomocí polostrukturovaných pohovorů a analyzována pomocí obsahové analýzy. Témata a podtémata budou identifikována a diskutována výzkumným týmem.

Dílčí studie III: Společný návrh a prototypování balíčku intervencí Návrh a účastníci: Tato fáze zahrnuje společné vytváření balíčku intervencí s AGYW, poskytovateli zdravotní péče a zúčastněnými stranami z komunity. Účastníci budou organizováni do skupiny pro rozvoj intervence skládající se z přibližně 24 členů, včetně těhotných a poporodních AGYW, manželů/partnerů, rodičů/opatrovníků, poskytovatelů zdravotní péče, zúčastněných stran z komunity a členů výzkumného týmu.

Koprodukční proces: Koprodukční proces bude probíhat prostřednictvím série workshopů po dobu šesti měsíců. Workshopy se budou konat v neutrálních, přístupných a bezpečných komunitních/veřejných prostorách, aby se zlepšila aktivní interakce. Účastníci využijí různé způsoby účasti, včetně flash karet, hraní rolí a psaní na tabule/flip chart/lepící papírky. Výsledkem bude balíček intervencí navržených ke zlepšení zapojení, udržení a výsledků AGYW ve vertikálních službách prevence HIV.

Fáze prototypování: Během fáze prototypování skupina pro vývoj intervencí, výzkumný tým a další odborníci na reprodukční zdraví/AGYW navrhnou intervenční materiály a školicí manuály. Ty budou testovány na 1-2 účelově vybraných zásahových zařízeních. Proces bude zahrnovat školení poskytovatelů zdravotní péče nebo jiných zainteresovaných stran, aby poskytovali intervence, a získávání informací od AGYW a poskytovatelů o přijatelnosti obsahu a metod.

Dílčí studie IV: Pilotní testování návrhu intervenčního balíčku a účastníků: dvouramenná skupinová randomizovaná studie k vyhodnocení proveditelnosti, přijatelnosti a předběžné účinnosti intervencí v oblastech Dar es Salaam a Kagera v Tanzanii. Mezi účastníky budou těhotné AGYW žijící s HIV (nové, dříve diagnostikované a převedené), kterým jsou poskytovány služby vertikální prevence HIV mezi 1. lednem 2026 a 30. červnem 2026, přičemž sledování bude trvat nejméně jeden rok do 30. června, 2027.

Metoda odběru vzorků a velikost vzorku: Velikost vzorku pro studii byla odhadnuta pomocí vzorce pro klastrové randomizované studie, který zvětšuje velikost vzorku pro dvouramennou jednoduchou randomizovanou studii pomocí efektu návrhu. Efekt návrhu odpovídá za efekt shlukování s korelačním koeficientem uvnitř shluku (ICC) 0,02 a průměrnou velikostí shluku 12. Konečná velikost vzorku je stanovena na 222 účastníků (111 na rameno), což poskytuje 80% sílu k detekci 15% rozdílu v míře retence mezi intervenční a kontrolní skupinou se standardní chybou 0,05.

Odběr vzorků a randomizace zařízení: V letech 2018 až 2020 poskytovalo 376 zařízení podporovaných MDH služby vertikální prevence HIV alespoň jednomu AGYW v regionech Dar es Salaam a Kagera. Z nich bylo identifikováno 225 zařízení, která zapsala alespoň 10 AGYW ročně: 116 v Dar es Salaamu a 139 v Kagera. Mezi zařízení patří nemocnice, zdravotní střediska a ambulance. Pomocí blokové randomizace bude 12 zařízení na region náhodně rozděleno do šesti intervenčních a šesti kontrolních ramen, což zajistí vyvážené rozložení úrovní zařízení.

Intervence a kontrola: V každém intervenčním zařízení bude proškolen a zapojen tým 2-3 osob složený z AGYW a poskytovatelů zdravotní péče, aby řídil implementaci intervenčního balíčku. Tento tým bude orientovat a zapojovat ostatní zaměstnance a zainteresované strany k provádění intervencí, identifikaci a řešení nedostatků a sledování věrnosti a kvality implementace pomocí standardních operačních postupů a pracovních pomůcek. Intervence budou začleněny do rutinní péče s praktickým podpůrným dohledem a mentorstvím poskytovaným místními výzkumnými pracovníky prostřednictvím týdenního sledování v prvním měsíci a poté měsíčně. Intervenční balíček může zahrnovat součásti, jako jsou připomenutí SMS/telefonátů, podpora peer matek a flexibilní ordinační hodiny přizpůsobené potřebám AGYW. Kontrolní rameno bude mít standardní péči PMTCT podle národních směrnic Tanzanie.

Sběr a analýza dat: Data pro posouzení předběžného účinku na primární výsledky budou extrahována ze stávající národní elektronické databáze CTC2 Tanzanie. Data budou analyzována s použitím statistických metod, jako je Kaplan Meier a Coxová regrese pro čas do ART atrice a přežití kojenců bez HIV, zobecněné odhadovací rovnice (GEE) pro detekovatelnou virovou zátěž a Poissonova regrese pro složený výsledek optimální vertikální prevence HIV. Další kvalitativní data budou shromážděna od AGYW a poskytovatelů zdravotní péče prostřednictvím osobních rozhovorů pomocí polostrukturovaného dotazníku.

Posouzení věrnosti a proveditelnost: Pro zajištění komplexního měření věrnosti bude studie využívat kombinaci metod na různých úrovních implementace. Tyto metody budou zahrnovat kontrolní seznamy, zprávy o dodržování, strukturované audity a protokoly hodnocení věrnosti. Hodnocení věrnosti bude prováděno na začátku (před zahájením implementace), pravidelně (v týdenních/měsíčních intervalech během provádění intervence) a na konci intervence, aby se vyhodnotila celková věrnost.

Omezení a zmírnění studie: Pro řešení potenciálních problémů s kvalitou dat v databázi CTC2 bude studie implementovat přísné procesy validace a čištění, křížové odkazy s jinými zdroji, provádění hodnocení kvality dat a řešení chybějících dat pomocí vhodných imputačních metod. Tento přístup má za cíl zvýšit spolehlivost a integritu výsledků studie.

Etické aspekty Projekt získal etické schválení od Národního výboru pro etický výzkum v oblasti zdraví (NaTHREC) v Tanzanii. Pro analýzu neidentifikovaných údajů ve Švédsku bude rovněž požadován souhlas od švédského úřadu pro etický přezkum (EPM).

Mezi klíčové etické aspekty patří:

• Informovaný souhlas: Informovaný souhlas bude získán od všech účastníků zapojených do nového sběru dat. U nezletilých ve věku 15-17 let, kteří jsou považováni za emancipované, bude souhlas vyžadován přímo od nich bez nutnosti souhlasu rodičů.
• Soukromí a důvěrnost: Studie zahrnuje shromažďování citlivých osobních údajů. Kvůli ochraně soukromí účastníků nebudou z registru extrahovány osobní identifikátory, jako jsou jména a adresy. Rozhovory budou probíhat v předem domluvených soukromých prostorách a všechna studijní data budou bezpečně uložena v heslem chráněných počítačích s přístupem omezeným na výzkumný tým.
• Minimalizace rizik: Studie je navržena tak, aby používala rutinní zdravotnická data, doplněná kvalitativními daty z diskusí a rozhovorů ve fokusních skupinách. Rizika pro účastníky jsou považována za minimální, ale potenciální rizika a etické úvahy byly identifikovány a řešeny.

Důsledky Studie ENGAGE představuje významné úsilí o řešení jedinečných potřeb mladých žen žijících s HIV v Tanzanii s cílem zlepšit jejich zdravotní výsledky a snížit riziko přenosu HIV na jejich děti. Prostřednictvím přístupu založeného na spolupráci a na důkazech se studie snaží přispět ke globálnímu cíli eliminace HIV/AIDS.