Optimera förebyggande och vård för gravida och unga flickor efter förlossning och unga kvinnor med hiv i Tanzania (ENGAGE)

Bakgrund Afrika söder om Sahara (SSA) är fortfarande den region som är mest drabbad av den globala hiv-pandemin, och står för hälften av alla nya hiv-infektioner och 66 % av världens 39 miljoner människor som lever med hiv (PLHIV). I SSA inträffar två tredjedelar av nya hiv-infektioner bland kvinnor i reproduktiv ålder, där tonårsflickor och unga kvinnor (AGYW) i åldern 15-24 år löper 3,5 gånger större risk att få hiv jämfört med unga män. Gravida AGYW med HIV får sämre resultat på antiretroviral behandling (ART) och har förhöjda risker för vertikal HIV-överföring till sina spädbarn.

År 2022 hade SSA 84 % av de 130 000 uppskattade nya HIV-infektionerna hos barn i åldrarna 0–14 år globalt, med vertikal överföring som står för över 90 % av dessa fall. Effektiv användning av ART bland gravida och ammande kvinnor med HIV kan minska risken för vertikal HIV-överföring till mindre än 2 %. Däremot kvarstår betydande klyftor, och Tanzania är ett av länderna med det högsta antalet nya hiv-infektioner hos barn och kvinnor i reproduktiv ålder. Trots framsteg när det gäller att minska vertikala överföringshastigheter, fortsätter gravida AGYW att släpa efter i ansträngningarna att stoppa HIV-infektioner hos barn, med sämre resultat av HIV-behandling, högre vertikal överföringshastighet och högre reproduktiva hälsorisker. Även om bevis av god kvalitet på AGYW saknas; tillgängliga data visar att AGYW:s specifika behov inte tillgodoses tillräckligt av standardvård. Det finns därför ett akut behov av att utöka kunskapen om och utforska effektiva tillvägagångssätt för att förbättra erfarenheter och resultat för hiv och reproduktiv hälsovård för gravida AGYW med hiv.

Studiemål Syftet med ENGAGE-projektet är att optimera vården för förebyggande av vertikal HIV-överföring och HIV-behandling bland gravida och postpartum AGYW med HIV och deras spädbarn, och att förbättra förebyggandet av oavsiktliga graviditeter bland AGYW i Tanzania - en miljö där HIV är endemisk dödlighet och mödradödlighet är fortfarande en ledande dödsorsak bland unga kvinnor.

Detta görs via fyra delstudier med följande specifika mål:

Delstudie 1:

• Att undersöka mönster och trender för hälsovårdsupptagande, retention och hälsoresultat bland gravida/postpartum AGYW som lever med HIV upp till två år efter förlossningen.
• För att bestämma 2-års hiv-fri överlevnad bland spädbarn födda till AGYW som lever med hiv.
• Att bedöma tidpunkten och avståndet för efterföljande graviditeter, och faktorer som påverkar dem, bland AGYW som lever med HIV som är inskrivna i förebyggande av vertikala HIV-överföringstjänster.

Delstudie 2:

• Att syntetisera tillgänglig evidens om potentiella insatser för att förbättra hälsovårdens upptag, retention och hälsoresultat bland gravida/postpartum AGYW som lever med HIV inskrivna i förebyggande av vertikala HIV-överföringstjänster.
• Att förstå social-strukturella faktorer som påverkar hälsovårdens upptag, retention och hälsoresultat bland gravida/postpartum AGYW som lever med HIV.

Delstudie 3:

• Att samskapa och prototypa ett skräddarsytt paket med mikroinsatser för att optimera sjukvården för att förebygga vertikala HIV-överföringstjänster för AGYW.

Delstudie 4:

• Att bedöma genomförbarheten och den preliminära effekten av ett mikro-interventionspaket som är skräddarsytt för att förbättra tjänsteupptagande, retention och hälsoresultat bland gravida AGYW som lever med HIV.

Studiedesign och miljö Detta är ett implementeringsforskningsprojekt med blandade metoder inbäddat i rutinmässiga vårdmiljöer. Den använder en sekventiell förklarande design, som börjar med en analys av kvantitativa kohortdata om tonårsflickor och unga kvinnor (AGYW) inskrivna i PMTCT Alternativ B+ (delstudie 1). Detta följs av en stegvis kvalitativ undersökning som syftar till att samproducera och prototypa ett paket av interventioner som sömlöst kan integreras för att förbättra befintliga vårdmetoder (delstudier 2-3). Interventionspaketet kommer sedan att pilottestas för genomförbarhet och preliminär effektivitet med hjälp av en klusterrandomiserad klinisk prövningsdesign (delstudie 4).

Projektet kommer att genomföras i regionerna Dar es Salaam, Kagera och Tabora i Tanzania. Dar es Salaam, Tanzanias mest folkrika och främsta kommersiella nav, är övervägande urban med en befolkning på 5,4 miljoner av landets 62 miljoner. Däremot är Kagera och Tabora främst på landsbygden, med befolkningar på 3,0 miljoner respektive 3,4 miljoner. Prevalensen av hiv bland vuxna 15 år och äldre är 4,2 % i Dar es Salaam, 5,7 % i Kagera och 5,6 % i Tabora. Årligen ser dessa regioner cirka 200 000 nya gravida kvinnor som går på kliniker för mödravård (ANC) i Dar es Salaam, 140 000 i Kagera och 200 000 i Tabora, varav 3%-4% av dessa kvinnor är hiv-positiva. Bland dessa hiv-positiva gravida kvinnor utgör de i åldern 15 till 24 år cirka 20 % i Dar es Salaam, 27 % i Kagera och 24 % i Tabora.

Delstudie I: Registerbaserad retrospektiv kohortdesign och deltagare: Denna observationskohortstudie använder data från rutinjournaler från 559 MDH-stödda hälsoinrättningar, som står för över 90 % av HIV-vården i de tre regionerna i Dar es Salaam, Kagera och Tabora. Studien inkluderar alla gravida/postpartum AGYW med HIV som startade vertikala HIV-förebyggande tjänster mellan 1 januari 2018 och 31 december 2020, och deras spädbarn födda från denna graviditet/amningsepisod.

Datainsamling och analys: Data kommer att hämtas från Tanzanias nationella elektroniska CTC2-databas, som lagrar information om HIV-vård och vertikala HIV-förebyggande tjänster. De primära resultaten som mäts inkluderar tid till ART-nötning, detekterbar virusmängd och HIV-fria spädbarns överlevnad. Sekundära resultat inkluderar upprepad graviditet, upptagande av vertikala HIV-förebyggande tjänster och förlust av moder/graviditet. Data kommer att analyseras med hjälp av statistiska metoder såsom Kaplan Meier-metoden, Cox-regression, generaliserade skattningsekvationer (GEE) och Poisson-regression.

Begränsningar och begränsningar: Studien erkänner utmaningar relaterade till kvaliteten och fullständigheten hos rutinmässigt insamlad data. För att lösa dessa problem kommer fysisk verifiering att utföras genom att skaffa patientdiagram och uppdatera CTC2-databasen. Flera metoder, inklusive multipla imputations- och benägenhetspoäng, kommer att användas för att hantera ofullständiga eller saknade data.

Delstudie II: Evidensgranskning och konsultationer Del 1: Evidensgranskning Design och omfattning: En systematisk granskning baserad på PRISMA-riktlinjerna kommer att genomföras för att identifiera potentiella insatser för att förbättra engagemang, retention och hälsoresultat av vertikala hiv-förebyggande tjänster bland AGYW i SSA. Granskningen kommer att omfatta experimentella design med en kontrollgrupp och kommer att fokusera på studier som genomförts mellan 2014 och 2023.

Sökstrategi och dataextraktion: Peer-reviewed artiklar och grå litteratur kommer att sökas med hjälp av databaser som PubMed och Medline. Sökstrategin kommer att överväga de fyra PICO-elementen (Patient/Population/Problem, Intervention, Comparison och Outcomes) för att utveckla söksyntaxen. Dataextraktion kommer att göras med hjälp av ett standardiserat excelark för att fånga viktiga studieaspekter.

Syntes och risk för biasbedömning: För experimentella studier kommer metaanalys att utföras om det är möjligt. I annat fall kommer resultaten att syntetiseras med hjälp av en heltäckande narrativ ansats. Risken för partiskhet kommer att bedömas med hjälp av lämpliga verktyg för varje studietyp, och den övergripande bevissäkerheten kommer att bedömas med hjälp av Cochrane GRADE-metoden.

Del 2: Kvalitativa konsultationer kommer att genomföras genom djupintervjuer (IDI) och fokusgruppsdiskussioner (FGDs) med AGYW i åldrarna 15-24 år, vårdgivare, makar/partners, föräldrar och samhällsaktörer. Studien kommer att genomföras i Dar es Salaam (urban) och Kagera (landsbygd).

Datainsamling och analys: Deltagare kommer att rekryteras med hjälp av målmedvetet urval. Data kommer att samlas in med hjälp av semistrukturerade intervjuguider och analyseras med hjälp av innehållsanalys. Teman och underteman kommer att identifieras och diskuteras av forskargruppen.

Delstudie III: Co-design och prototyping av ett interventionspaket Design och deltagare: Det här steget innebär att man skapar ett paket av interventioner tillsammans med AGYW, vårdgivare och samhällsaktörer. Deltagarna kommer att organiseras i en interventionsutvecklingsgrupp bestående av cirka 24 medlemmar, inklusive gravida och postpartum AGYW, makar/partners, föräldrar/vårdnadshavare, vårdgivare, samhällsaktörer och forskarteammedlemmar.

Samproduktionsprocessen: Samproduktionsprocessen kommer att genomföras genom en serie workshops under sex månader. Workshoparna kommer att hållas på neutrala, tillgängliga och säkra gemenskap/offentliga platser för att förbättra aktiva interaktioner. Deltagarna kommer att använda olika metoder för deltagande, inklusive flashkort, rollspel och att skriva på whiteboards/blädderblock/lappar. Resultatet kommer att bli ett paket med insatser utformade för att förbättra engagemang, retention och resultat av AGYW i vertikala hiv-förebyggande tjänster.

Prototypstadiet: Under prototypstadiet kommer interventionsutvecklingsgruppen, forskargruppen och andra experter på reproduktiv hälsa/AGYW att utarbeta interventionsmaterial och utbildningsmanualer. Dessa kommer att testas vid 1-2 målmedvetet utvalda interventionsanläggningar. Processen kommer att involvera utbildning av vårdgivare eller andra intressenter för att leverera insatserna och få input från AGYW och leverantörer om acceptansen av innehållet och metoderna.

Delstudie IV: Pilottesta interventionspaketets design och deltagare: randomiserad tvåarmad klusterstudie för att utvärdera genomförbarheten, acceptansen och preliminära effektiviteten av interventionerna i Dar es Salaam- och Kagera-regionerna i Tanzania. Deltagarna kommer att inkludera gravida AGYW som lever med HIV (nya, tidigare diagnostiserade och överförda) som får vertikala HIV-förebyggande tjänster mellan 1 januari 2026 och 30 juni 2026, med uppföljning som sträcker sig i minst ett år till 30 juni, 2027.

Urvalsmetod och urvalsstorlek: Urvalsstorleken för studien uppskattades med hjälp av en formel för klusterrandomiserade studier, som blåser upp urvalsstorleken för en tvåarmad enkel randomiserad studie med hjälp av designeffekten. Designeffekten står för klustereffekten med en intraklusterkorrelationskoefficient (ICC) på 0,02 och en genomsnittlig klusterstorlek på 12. Den slutliga urvalsstorleken bestäms till 222 deltagare (111 per arm), vilket ger 80 % kraft att upptäcka en 15 % skillnad i retentionsgrad mellan interventions- och kontrollarmarna med ett standardfel på 0,05.

Provtagning och randomisering av anläggningar: Mellan 2018 och 2020 tillhandahöll 376 MDH-stödda anläggningar vertikala hiv-förebyggande tjänster till minst en AGYW i Dar es Salaam- och Kagera-regionerna. Från dessa identifierades 225 anläggningar som registrerade minst 10 AGYW per år: 116 i Dar es Salaam och 139 i Kagera. Faciliteterna inkluderar sjukhus, vårdcentraler och apotek. Med hjälp av blockrandomisering kommer 12 anläggningar per region att randomiseras till sex interventions- och sex kontrollarmar, vilket säkerställer en balanserad fördelning av anläggningsnivåer.

Intervention och kontroll: Vid varje interventionsanläggning kommer ett fokalteam på 2-3 personer, bestående av både AGYW och vårdgivare, att utbildas och engageras för att driva implementeringen av interventionspaketet. Detta team kommer att orientera och engagera annan personal och intressenter för att leverera insatserna, identifiera och åtgärda luckor och övervaka implementeringstrohet och kvalitet med hjälp av standardprocedurer och arbetshjälpmedel. Interventionerna kommer att integreras i rutinvård, med praktisk stödjande handledning och mentorskap som tillhandahålls av lokala forskare genom veckouppföljningar under den första månaden och månadsvis därefter. Interventionspaketet kan innehålla komponenter som SMS/telefonsamtalspåminnelser, peer-mammastöd och flexibla kliniktider skräddarsydda för AGYWs behov. Kontrollarmen kommer att få standard PMTCT-vård enligt nationella Tanzanias riktlinjer.

Datainsamling och analys: Data för att bedöma den preliminära effekten på primära resultat kommer att extraheras från Tanzanias befintliga nationella elektroniska CTC2-databas. Data kommer att analyseras med statistiska metoder som Kaplan Meier och Cox-regression för tid till ART-nötning och HIV-fri spädbarnsöverlevnad, generaliserade skattningsekvationer (GEE) för detekterbar virusmängd och Poisson-regression för det sammansatta resultatet av optimal vertikal HIV-prevention. Ytterligare kvalitativ data kommer att samlas in från AGYW och vårdgivare genom intervjuer ansikte mot ansikte med hjälp av ett semistrukturerat frågeformulär.

Trolighetsbedömning och genomförbarhet: För att säkerställa en omfattande trohetsmätning kommer studien att använda en kombination av metoder på olika implementeringsnivåer. Dessa metoder kommer att omfatta checklistor, efterlevnadsrapporter, strukturerade revisioner och protokoll för trohetsbedömning. Trohetsbedömningar kommer att utföras vid baslinjen (innan implementeringen börjar), periodvis (med vecko-/månadsintervall under insatsens genomförande) och i slutet av interventionen för att utvärdera övergripande trohet.

Studiens begränsningar och begränsning: För att ta itu med potentiella datakvalitetsproblem i CTC2-databasen kommer studien att implementera rigorösa validerings- och rengöringsprocesser, korsreferenser med andra källor, utföra datakvalitetsbedömningar och åtgärda saknade data genom lämpliga imputeringsmetoder. Detta tillvägagångssätt syftar till att förbättra tillförlitligheten och integriteten hos studieresultaten.

Etiska överväganden Projektet har fått etiskt godkännande från National Health Research Ethics Committee (NaTHREC) i Tanzania. Godkännande kommer även att sökas från Etikprövningsmyndigheten (EPM) för analys av avidentifierade uppgifter i Sverige.

Viktiga etiska aspekter inkluderar:

• Informerat samtycke: Informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare som är involverade i ny datainsamling. För minderåriga i åldrarna 15-17 år, som anses emanciperade, kommer samtycke att inhämtas direkt från dem utan behov av föräldrarnas medgivande.
• Sekretess och konfidentialitet: Studien omfattar insamling av känslig personlig information. För att skydda deltagarnas integritet kommer inte personliga identifierare som namn och adresser att extraheras från registret. Intervjuer kommer att genomföras i förberedda, privata utrymmen, och all studiedata kommer att lagras säkert i lösenordsskyddade datorer med åtkomst begränsad till forskargruppen.
• Minimera risker: Studien är utformad för att använda rutinmässig sjukvårdsdata, kompletterad med kvalitativ data från fokusgruppsdiskussioner och intervjuer. Riskerna för deltagarna anses vara minimala, men potentiella risker och etiska överväganden har identifierats och åtgärdats.

Implikationer ENGAGE-studien representerar en betydande ansträngning för att möta de unika behoven hos unga kvinnor som lever med HIV i Tanzania, i syfte att förbättra deras hälsoresultat och minska risken för HIV-överföring till sina spädbarn. Genom ett samarbete och evidensbaserat tillvägagångssätt försöker studien bidra till det globala målet att eliminera hiv/aids.