Optymalizacja profilaktyki i opieki nad dorastającymi dziewczętami i młodymi kobietami w ciąży i po porodzie zakażonymi wirusem HIV w Tanzanii (ENGAGE)

Kontekst Afryka Subsaharyjska (SSA) pozostaje regionem najbardziej dotkniętym światową pandemią wirusa HIV, odpowiadając za połowę wszystkich nowych zakażeń wirusem HIV i 66% z 39 milionów osób żyjących z wirusem HIV (PLHIV) na świecie. W Afryce Południowej dwie trzecie nowych zakażeń wirusem HIV występuje wśród kobiet w wieku rozrodczym, przy czym ryzyko zarażenia wirusem HIV u dorastających dziewcząt i młodych kobiet (AGYW) w wieku 15–24 lat jest 3,5 razy większe w porównaniu z młodymi mężczyznami. Ciężarne AGYW zakażone wirusem HIV mają gorsze wyniki w leczeniu przeciwretrowirusowym (ART) i są obarczone podwyższonym ryzykiem wertykalnego przeniesienia wirusa HIV na swoje dzieci.

W 2022 r. w SSA wystąpiło 84% ze 130 000 szacowanych nowych zakażeń wirusem HIV u dzieci w wieku 0–14 lat na całym świecie, przy czym ponad 90% tych przypadków stanowi transmisja wertykalna. Skuteczne stosowanie ART wśród kobiet w ciąży i karmiących piersią zakażonych wirusem HIV może zmniejszyć ryzyko wertykalnej transmisji wirusa HIV do mniej niż 2%. Jednakże nadal istnieją znaczne luki, przy czym Tanzania jest jednym z krajów o najwyższej liczbie nowych zakażeń wirusem HIV wśród dzieci i kobiet w wieku rozrodczym. Pomimo postępu w zmniejszaniu wskaźników przenoszenia wertykalnego, ciężarna AGYW w dalszym ciągu pozostaje w tyle w wysiłkach na rzecz położenia kresu zakażeniom HIV u dzieci, charakteryzując się gorszymi wynikami leczenia wirusa HIV, wyższymi wskaźnikami przenoszenia wertykalnego i większymi zagrożeniami dla zdrowia reprodukcyjnego. Chociaż brakuje dobrej jakości dowodów na temat AGYW; dostępne dane pokazują, że standardowa opieka nie zaspokaja w wystarczającym stopniu specyficznych potrzeb AGYW. Istnieje zatem pilna potrzeba poszerzenia wiedzy i zbadania skutecznych podejść do poprawy doświadczeń w zakresie HIV i opieki zdrowotnej w zakresie reprodukcji oraz wyników dla ciężarnych AGYW zakażonych wirusem HIV.

Cele badania Celem projektu ENGAGE jest optymalizacja opieki w zakresie zapobiegania wertykalnej transmisji wirusa HIV i leczenia wirusa HIV wśród AGYW w ciąży i po porodzie zakażonych wirusem HIV oraz ich niemowląt, a także poprawa zapobiegania niezamierzonym ciążom wśród AGYW w Tanzanii – miejscu, w którym HIV jest zakażony śmiertelność endemiczna i śmiertelność matek pozostaje główną przyczyną zgonów młodych kobiet.

Odbywa się to poprzez cztery badania cząstkowe, których cele szczegółowe są następujące:

Badanie cząstkowe 1:

• Zbadanie wzorców i trendów w korzystaniu z usług zdrowotnych, utrzymywaniu ich i wynikach zdrowotnych wśród kobiet AGYW w ciąży/po porodzie żyjących z HIV do dwóch lat po porodzie.
• Określenie wskaźnika 2-letniego przeżycia wolnego od wirusa HIV wśród dzieci urodzonych w AGYW i żyjących z HIV.
• Ocena czasu i odstępu między kolejnymi ciążami oraz czynników na nie wpływających wśród AGYW żyjących z wirusem HIV włączonych do usług zapobiegania wertykalnemu przenoszeniu wirusa HIV.

Badanie cząstkowe 2:

• Synteza dostępnych dowodów na temat potencjalnych interwencji mających na celu poprawę korzystania z usług zdrowotnych, ich utrzymania i wyników zdrowotnych wśród kobiet w ciąży/po porodzie AGYW żyjących z wirusem HIV, uczestniczących w profilaktyce usług wertykalnego przenoszenia wirusa HIV.
• Zrozumienie czynników społeczno-strukturalnych wpływających na korzystanie z usług zdrowotnych, ich utrzymanie i wyniki zdrowotne wśród kobiet w ciąży i po porodzie AGYW żyjących z HIV.

Badanie cząstkowe 3:

• Współtworzenie i prototypowanie dostosowanego pakietu mikrointerwencji w celu optymalizacji opieki zdrowotnej w celu zapobiegania usługom wertykalnej transmisji wirusa HIV dla AGYW.

Badanie cząstkowe 4:

• Ocena wykonalności i wstępnego efektu pakietu mikrointerwencji dostosowanego do poprawy korzystania z usług, ich utrzymania i wyników zdrowotnych wśród ciężarnych AGYW żyjących z wirusem HIV.

Projekt i otoczenie badania Jest to projekt badawczy dotyczący wdrażania różnych metod, osadzony w rutynowych warunkach opieki zdrowotnej. Zastosowano w nim sekwencyjny plan wyjaśniający, rozpoczynający się od analizy ilościowych danych kohortowych dotyczących dorastających dziewcząt i młodych kobiet (AGYW) zapisanych do PMTCT Opcja B+ (badanie cząstkowe 1). Następnie następuje etapowe badanie jakościowe, którego celem jest współtworzenie i prototypowanie pakietu interwencji, który można płynnie zintegrować w celu ulepszenia istniejących podejść do opieki (badania cząstkowe 2-3). Pakiet interwencyjny zostanie następnie poddany testom pilotażowym pod kątem wykonalności i wstępnej skuteczności przy użyciu projektu badania klinicznego z randomizacją klastrów (badanie cząstkowe 4).

Projekt będzie prowadzony w regionach Dar es Salaam, Kagera i Tabora w Tanzanii. Dar es Salaam, najbardziej zaludniony i główny ośrodek handlowy Tanzanii, to miasto w przeważającej mierze miejskie, z populacją wynoszącą 5,4 miliona z 62 milionów mieszkańców kraju. Z kolei Kagera i Tabora to głównie obszary wiejskie, z populacją odpowiednio 3,0 miliona i 3,4 miliona. Częstość występowania wirusa HIV wśród dorosłych w wieku 15 lat i starszych wynosi 4,2% w Dar es Salaam, 5,7% w Kagera i 5,6% w Tabora. Co roku w tych regionach około 200 000 nowych kobiet w ciąży uczęszcza do klinik opieki przedporodowej (ANC) w Dar es Salaam, 140 000 w Kagera i 200 000 w Tabora, przy czym 3–4% tych kobiet jest nosicielami wirusa HIV. Wśród tych kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV kobiety w wieku od 15 do 24 lat stanowią około 20% w Dar es Salaam, 27% w Kagera i 24% w Tabora.

Badanie cząstkowe I: Retrospektywny projekt kohorty i uczestnicy w oparciu o rejestry: W tym obserwacyjnym badaniu kohortowym wykorzystuje się dane z rutynowej dokumentacji zdrowotnej 559 placówek opieki zdrowotnej wspieranych przez MDH, które zapewniają ponad 90% opieki nad osobami zakażonymi wirusem HIV w trzech regionach Dar es Salaam, Kagerę i Taborę. Badanie obejmuje wszystkie kobiety w ciąży/po porodzie AGYW zakażone wirusem HIV, które rozpoczęły wertykalną profilaktykę HIV w okresie od 1 stycznia 2018 r. do 31 grudnia 2020 r., a także ich niemowlęta urodzone w wyniku tego epizodu ciąży/karmienia piersią.

Gromadzenie i analiza danych: Dane będą pochodzić z krajowej elektronicznej bazy danych CTC2 w Tanzanii, w której przechowywane są informacje na temat opieki nad osobami zakażonymi HIV i usług wertykalnych w zakresie zapobiegania zakażeniom wirusem HIV. Do głównych mierzonych wyników zalicza się czas do zaniku ART, wykrywalne miano wirusa i przeżycie noworodków wolnych od wirusa HIV. Drugorzędne wyniki obejmują powtórną ciążę, korzystanie z wertykalnych usług zapobiegania HIV oraz utratę matki/ciąży. Dane będą analizowane przy użyciu metod statystycznych, takich jak metoda Kaplana Meiera, regresja Coxa, uogólnione równania estymujące (GEE) i regresja Poissona.

Ograniczenia i środki łagodzące: W badaniu wskazano wyzwania związane z jakością i kompletnością rutynowo zbieranych danych. Aby rozwiązać te problemy, zostanie przeprowadzona weryfikacja fizyczna poprzez uzyskanie kart pacjentów i aktualizację bazy danych CTC2. Do obsługi niekompletnych lub brakujących danych zostanie zastosowanych wiele metod, w tym wielokrotne imputacje i oceny skłonności.

Badanie cząstkowe II: Przegląd dowodów i konsultacje Część 1: Przegląd dowodów Projekt i zakres: Przeprowadzony zostanie systematyczny przegląd w oparciu o wytyczne PRISMA w celu zidentyfikowania potencjalnych interwencji poprawiających zaangażowanie, utrzymanie i wyniki zdrowotne pionowych usług zapobiegania HIV wśród AGYW w SSA. Przegląd obejmie projekty eksperymentów z grupą kontrolną i skupi się na badaniach przeprowadzonych w latach 2014-2023.

Strategia wyszukiwania i ekstrakcja danych: Artykuły recenzowane i szara literatura będą przeszukiwane przy użyciu baz danych, takich jak PubMed i Medline. Strategia wyszukiwania uwzględni cztery elementy PICO (pacjent/populacja/problem, interwencja, porównanie i wyniki), aby opracować składnię wyszukiwania. Ekstrakcja danych zostanie przeprowadzona przy użyciu ustandaryzowanego arkusza programu Excel w celu ujęcia kluczowych aspektów badania.

Synteza i ocena ryzyka błędu systematycznego: W przypadku badań eksperymentalnych, jeśli to możliwe, przeprowadzona zostanie metaanaliza. W przeciwnym razie ustalenia zostaną zsyntetyzowane przy użyciu kompleksowego podejścia narracyjnego. Ryzyko błędu systematycznego zostanie ocenione przy użyciu narzędzi odpowiednich dla każdego typu badania, a ogólna pewność dowodów zostanie oceniona przy użyciu podejścia Cochrane GRADE.

Część 2: Konsultacje jakościowe zostaną przeprowadzone w formie pogłębionych wywiadów (IDI) i dyskusji w grupach fokusowych (FGD) z AGYW w wieku 15–24 lat, podmiotami świadczącymi opiekę zdrowotną, małżonkami/partnerami, rodzicami i interesariuszami społecznymi. Badanie zostanie przeprowadzone w regionach Dar es Salaam (miejski) i Kagera (wiejski).

Gromadzenie i analiza danych: Uczestnicy będą rekrutowani na podstawie celowego doboru próby. Dane będą zbierane przy użyciu częściowo ustrukturyzowanych przewodników po wywiadach i analizowane za pomocą analizy treści. Tematy i podtematy zostaną zidentyfikowane i omówione przez zespół badawczy.

Badanie cząstkowe III: Wspólne projektowanie i prototypowanie pakietu interwencji Projekt i uczestnicy: Ten etap obejmuje współtworzenie pakietu interwencji z AGYW, świadczeniodawcami i interesariuszami społecznymi. Uczestnicy zostaną podzieleni na grupę zajmującą się rozwojem interwencji składającą się z około 24 członków, w tym AGYW w ciąży i po porodzie, małżonkowie/partnerzy, rodzice/opiekunowie, podmioty świadczące opiekę zdrowotną, zainteresowane strony społeczne i członkowie zespołu badawczego.

Proces koprodukcji: Proces koprodukcji będzie prowadzony w formie serii warsztatów trwających sześć miesięcy. Warsztaty będą odbywać się w neutralnych, dostępnych i bezpiecznych miejscach społecznościowych/publicznych, aby wzmocnić aktywne interakcje. Uczestnicy będą korzystać z różnych metod uczestnictwa, w tym fiszek, odgrywania ról i pisania na tablicach/flipchartach/notatkach samoprzylepnych. Rezultatem będzie pakiet interwencji mających na celu poprawę zaangażowania, utrzymania i wyników AGYW w pionowych usługach zapobiegania HIV.

Etap prototypowania: Na etapie prototypowania grupa opracowująca interwencję, zespół badawczy i inni eksperci w zakresie zdrowia reprodukcyjnego/AGYW opracują materiały interwencyjne i podręczniki szkoleniowe. Zostaną one przetestowane w 1-2 celowo wybranych placówkach interwencyjnych. Proces ten będzie obejmował przeszkolenie świadczeniodawców lub innych interesariuszy w zakresie prowadzenia interwencji oraz uzyskanie opinii od AGYW i świadczeniodawców na temat akceptowalności treści i metod.

Badanie cząstkowe IV: Test pilotażowy projektu pakietu interwencyjnego i uczestnicy: dwuramienne, randomizowane badanie klastrowe mające na celu ocenę wykonalności, akceptowalności i wstępnej skuteczności interwencji w regionach Dar es Salaam i Kagera w Tanzanii. Uczestnikami będą kobiety w ciąży AGYW żyjące z wirusem HIV (nowym, wcześniej zdiagnozowanym i przeniesionym), które korzystają z usług pionowej profilaktyki HIV w okresie od 1 stycznia 2026 r. do 30 czerwca 2026 r., z okresem obserwacji trwającym co najmniej rok do 30 czerwca, 2027.

Metoda pobierania próbek i wielkość próby: Liczebność próby do badania oszacowano przy użyciu wzoru dla badań z randomizacją skupień, który zawyża wielkość próby w przypadku prostego, randomizowanego badania z dwoma ramionami, wykorzystując efekt projektu. Efekt projektowy uwzględnia efekt grupowania ze współczynnikiem korelacji wewnątrz klastra (ICC) wynoszącym 0,02 i średnim rozmiarem klastra wynoszącym 12. Ustala się, że ostateczna wielkość próby liczy 222 uczestników (111 na ramię), co zapewnia 80% mocy do wykrycia 15% różnicy we wskaźniku retencji pomiędzy ramionami interwencyjnymi i kontrolnymi, przy błędzie standardowym wynoszącym 0,05.

Pobieranie próbek i randomizacja w placówkach: W latach 2018–2020 376 placówek wspieranych przez MDH zapewniło pionowe usługi w zakresie profilaktyki HIV co najmniej jednemu AGYW w regionach Dar es Salaam i Kagera. Spośród nich zidentyfikowano 225 placówek, w których zapisywano co najmniej 10 AGYW rocznie: 116 w Dar es Salaam i 139 w Kagera. Wśród obiektów znajdują się szpitale, ośrodki zdrowia i przychodnie. Stosując randomizację blokową, 12 placówek na region zostanie losowo przydzielonych do sześciu ramion interwencyjnych i sześciu kontrolnych, zapewniając zrównoważony rozkład poziomów placówek.

Interwencja i kontrola: W każdym ośrodku interwencyjnym 2-3-osobowy zespół centralny, składający się zarówno z AGYW, jak i świadczeniodawców, zostanie przeszkolony i zaangażowany w kierowanie wdrażaniem pakietu interwencyjnego. Zespół ten będzie ukierunkowywał i angażował innych pracowników i interesariuszy w realizację interwencji, identyfikował i eliminował luki oraz monitorował wierność i jakość wdrażania przy użyciu standardowych procedur operacyjnych i pomocy zawodowych. Interwencje zostaną włączone do rutynowej opieki, z praktycznym, wspierającym nadzorem i opieką mentorską zapewnianą przez lokalnych badaczy w ramach cotygodniowych wizyt kontrolnych w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc. Pakiet interwencyjny może obejmować takie elementy, jak przypomnienia SMS/telefoniczne, wsparcie rówieśnicze dla matek oraz elastyczne godziny przychodni dostosowane do potrzeb AGYW. Grupa kontrolna zostanie objęta standardową opieką PMTCT zgodnie z krajowymi wytycznymi Tanzanii.

Gromadzenie i analiza danych: Dane do oceny wstępnego wpływu na pierwotne wyniki zostaną pobrane z istniejącej krajowej elektronicznej bazy danych CTC2 w Tanzanii. Dane będą analizowane przy użyciu metod statystycznych, takich jak regresja Kaplana Meiera i Coxa dla czasu do wystąpienia ART i przeżycia niemowląt wolnych od wirusa HIV, uogólnione równania szacunkowe (GEE) dla wykrywalnego wiremii oraz regresja Poissona dla złożonego wyniku optymalnej wertykalnej profilaktyki HIV. Dodatkowe dane jakościowe zostaną zebrane od AGYW i świadczeniodawców w drodze bezpośrednich wywiadów z wykorzystaniem częściowo ustrukturyzowanego kwestionariusza.

Ocena wierności i wykonalność: Aby zapewnić kompleksowy pomiar wierności, w badaniu zostanie wykorzystana kombinacja metod na różnych poziomach wdrożenia. Metody te będą obejmować listy kontrolne, raporty dotyczące przestrzegania zasad, ustrukturyzowane audyty i protokoły oceny wierności. Oceny wierności będą przeprowadzane na początku interwencji (przed rozpoczęciem realizacji), okresowo (w odstępach tygodniowych/miesięcznych podczas realizacji interwencji) oraz na końcu interwencji w celu oceny ogólnej wierności.

Ograniczenia i środki łagodzące badania: Aby rozwiązać potencjalne problemy z jakością danych w bazie danych CTC2, w badaniu zostaną wdrożone rygorystyczne procesy walidacji i czyszczenia, odniesienia do innych źródeł, przeprowadzenie oceny jakości danych i uzupełnienie brakujących danych za pomocą odpowiednich metod imputacji. Podejście to ma na celu zwiększenie wiarygodności i integralności wyników badania.

Względy etyczne Projekt uzyskał aprobatę etyczną od Krajowej Komisji Etyki Badań nad Zdrowiem (NaTHREC) w Tanzanii. Należy również uzyskać zgodę Szwedzkiego Urzędu ds. Kontroli Etycznej (EPM) na analizę danych pozbawionych cech identyfikacyjnych w Szwecji.

Kluczowe aspekty etyczne obejmują:

• Świadoma zgoda: Świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników zaangażowanych w gromadzenie nowych danych. W przypadku małoletnich w wieku 15-17 lat, uznawanych za usamodzielnionych, o zgodę będziemy zabiegać bezpośrednio od nich, bez konieczności uzyskania zgody rodziców.
• Prywatność i poufność: Badanie obejmuje gromadzenie wrażliwych danych osobowych. Aby chronić prywatność uczestników, z rejestru nie będą pobierane dane osobowe, takie jak nazwiska i adresy. Wywiady będą prowadzone we wcześniej ustalonych, prywatnych przestrzeniach, a wszystkie dane badawcze będą bezpiecznie przechowywane na komputerach chronionych hasłem, do których dostęp będzie ograniczony do zespołu badawczego.
• Minimalizowanie ryzyka: W badaniu wykorzystano rutynowe dane dotyczące opieki zdrowotnej, uzupełnione danymi jakościowymi z dyskusji i wywiadów w grupach fokusowych. Ryzyko dla uczestników uważa się za minimalne, ale zidentyfikowano i uwzględniono potencjalne ryzyko i względy etyczne.

Implikacje Badanie ENGAGE stanowi znaczący wysiłek mający na celu zaspokojenie wyjątkowych potrzeb młodych kobiet żyjących z wirusem HIV w Tanzanii, mając na celu poprawę ich wyników zdrowotnych i zmniejszenie ryzyka przeniesienia wirusa HIV na ich dzieci. Dzięki podejściu opartemu na współpracy i dowodach badanie ma przyczynić się do osiągnięcia globalnego celu, jakim jest wyeliminowanie HIV/AIDS.