Posoudit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a předběžnou účinnost IPM514 u pacientů s spinocelulárním karcinomem jícnu

Kritéria zahrnutí:

1. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a rozumí a souhlasí s dodržováním požadavků studie a harmonogramu hodnocení.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
3. Histologicky potvrzená diagnóza spinocelulárního karcinomu jícnu.

4. Eskalace dávky a expanze dávky: Poté, co alespoň jedna linie systémové léčby (protilátka PD-1 kombinovaná s chemoterapií na bázi platiny) progreduje nebo je netolerovatelná. Následující situace jsou považovány za selhání standardní léčby první linie:

   • Recidiva/progrese nádoru během neoadjuvantní/adjuvantní imunoterapie kombinované s chemoterapií obsahující platinu.
   • Pacienti s recidivou onemocnění do 6 měsíců po dokončení neoadjuvantní/adjuvantní léčby a tato neoadjuvantní/adjuvantní léčba je také definována jako léčba první volby.
5. Eskalace dávky a expanze dávky: Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1, to znamená, že dlouhý průměr lézí nelymfatických uzlin zobrazených na CT nebo MRI je ≥10 mm nebo krátký průměr lézí lymfatických uzlin je ≥15 mm. Pokud je tloušťka řezu CT skenu >5 mm, minimální průměr léze je dvojnásobek tloušťky řezu (přijatelné výsledky vyšetření do 28 dnů před podepsáním ICF).
6. Neoadjuvantní léčebná kohorta: Neabsolvovali žádnou protinádorovou léčbu rakoviny jícnu, včetně radioterapie, chemoterapie, operace atd.; a plánují podstoupit chirurgickou léčbu po dokončení neoadjuvantní léčby.
7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 nebo 1.
8. Očekávaná doba přežití je ≥12 týdnů.
9. Typ HLA je HLA*A: 0201 a/nebo HLA*A: 1101.

10. Úroveň orgánových funkcí ve screeningovém období musí splňovat následující požadavky (žádná krevní transfuze nebo krevní produkty, žádné použití hematopoetických stimulačních faktorů a jiných léků ke korekci počtu krvinek před vyšetřením):

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
    • počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l;
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;
    • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami;
    • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 45 ml/min;
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
    • QTc interval vypočtený podle standardu Fridericia, ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy;
    • Rutina moči/24hodinová kvantifikace bílkovin v moči: Kvalitativní bílkovina v moči ≤ 1+ (pokud je kvalita bílkovin v moči ≥ 2+, pak lze zařadit bílkoviny v moči < 1 g za 24 hodin);
    • Srdeční funkce: Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %.
11. Způsobilé pacientky (muži nebo ženy) s plodností musí souhlasit s přijetím lékařsky schváleného fyzického antikoncepčního opatření (jako je nitroděložní tělísko, kondom, podvázání vejcovodu nebo chámovodu atd.) během hodnocení a do 6 měsíců po posledním podání; Testy HCG v séru nebo moči u žen ve fertilním věku musí být ve screeningovém období negativní.

Kritéria vyloučení:

1. Po implantaci stentu do jícnu; Pacienti, kteří mají vysoké riziko krvácení nebo perforace v důsledku významné invaze nádoru do sousedních orgánů (aorty nebo průdušnice).
2. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž.
3. Známá alergie na složky studovaného léku.
4. Předchozí léčba mRNA vakcínou.
5. Subjekty podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním nebo se očekává, že během studie podstoupí větší chirurgický zákrok (jak posoudil zkoušející).
6. Eskalace dávky a expanze dávky: Subjekty podstoupily jakoukoli protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, imunoterapie a biologická terapie, nebo jakoukoli zkoumanou terapii během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší, ale alespoň 14 dny) prvního podání studovaného léku:
7. Předpokládá se použití imunosupresivních léků během 4týdenního období před prvním podáním a během studie, s výjimkou kortikosteroidních nosních sprejů, inhalačních látek nebo systémového prednisonu ≤ 10 mg/den a ekvivalentních léků stejného druhu.
8. S anamnézou transplantace orgánů, transplantace kostní dřeně nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk.
9. Obdržené živé atenuované vakcíny do 28 dnů před prvním podáním.
10. Eskalace dávky a expanze dávky: Subjekty se symptomatickou, neléčenou nebo vyžadující nepřetržitou léčbu (včetně kortikosteroidů a antiepileptik) metastáz do centrálního nervového systému (CNS) (pro ty, kteří byli léčeni v minulosti, ti, kteří byli klinicky stabilní po nejméně 4 týdny před zařazením, mají vyloučené známky nových nebo rozšířených metastáz a mají přerušenou léčbu steroidy, mohou být zařazeni ti, kteří mají asymptomatické mozkové metastázy a nevyžadují léčbu;
11. 10 Eskalace dávky a expanze dávky: Toxicita po předchozí protinádorové léčbě se nevrátila na výchozí hodnotu nebo stupeň 0-1, jak je stanoveno v NCI-CTCAE v5.0 (s výjimkou vypadávání vlasů a pigmentace). Ti s nevratnou toxicitou, u kterých se neočekává, že by je testovaný lék zhoršil, a mohou být zařazeni po potvrzení u zkoušejícího.
12. S anamnézou autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivá onemocnění střev atd. Diabetes mellitus 1. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat pouze substituční terapií, a kožní onemocnění (jako je vitiligo, psoriáza), kteří nevyžadují systémovou léčbu, mohou být zařazeni.
13. S anamnézou okamžité alergické reakce, ekzému, který nelze kontrolovat lokálními kortikosteroidy nebo astmatem.
14. Se souběžnými nemocemi, které nelze kontrolovat, včetně, ale bez omezení na: nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C (subjekty s nádorovou horečkou posoudí zkoušející, zda mají být zahrnuti do studie), symptomatické městnavé srdeční selhání s New York Heart Association (NYHA) klasifikace srdeční funkce ≥ stupeň 2, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg po léčbě a zkoušející hodnotí, že je klinicky významná ), došlo k nestabilní angině pectoris nebo akutnímu infarktu myokardu do 3 měsíců před prvním podáním, špatně kontrolovaná arytmie; pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí, astmatem, intersticiálním plicním onemocněním a pacienty se sníženou plicní funkcí.
15. S aktivní infekcí a v současné době vyžadují systémovou protiinfekční léčbu; kteří mají aktivní tuberkulózu.
16. Známá anamnéza HIV, aktivní infekce Treponema pallidum; HBsAg pozitivní a HBV-DNA > 500 IU/L; HCV-RNA pozitivní.
17. Jiné situace, které zkoušející posoudil jako nevhodné pro účast v této studii, včetně, ale bez omezení, jakýchkoli nemocí nebo anamnéz, které mohou matoucí výsledky studie nebo narušovat pacientovu spolupráci.