Avalie a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia preliminar do IPM514 em pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago

Critérios de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode compreender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e o cronograma de avaliações.
2. Homem ou mulher, com idade ≥ 18 anos.
3. Diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma espinocelular de esôfago.

4. Estágios de escalonamento e expansão da dose: Após pelo menos uma linha de tratamento sistêmico (anticorpo PD-1 combinado com quimioterapia à base de platina) ter progredido ou ser intolerável. As seguintes situações são consideradas como falha do tratamento padrão de primeira linha:

   • Recorrência/progressão tumoral durante imunoterapia neoadjuvante/adjuvante combinada com quimioterapia contendo platina.
   • Pacientes com recorrência da doença dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento neoadjuvante/adjuvante, e este tratamento neoadjuvante/adjuvante também é definido como tratamento de primeira linha.
5. Estágios de escalonamento e expansão da dose: Pelo menos uma lesão mensurável pelo RECIST v1.1, ou seja, o diâmetro longo das lesões não linfonodais mostradas pela TC ou ressonância magnética é ≥10 mm ou o diâmetro curto das lesões linfonodais é ≥15 mm. Se a espessura do corte da tomografia computadorizada for >5 mm, o diâmetro mínimo da lesão é o dobro da espessura do corte (resultados do exame aceitáveis ​​dentro de 28 dias antes da assinatura do TCLE).
6. Coorte de tratamento neoadjuvante: não recebeu nenhum tratamento antitumoral para câncer de esôfago, incluindo radioterapia, quimioterapia, cirurgia, etc.; e planejar receber tratamento cirúrgico após o término do tratamento neoadjuvante.
7. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 ou 1.
8. O período de sobrevivência esperado é ≥12 semanas.
9. A tipagem HLA é HLA*A: 0201 e/ou HLA*A: 1101.

10. O nível de função do órgão no período de triagem deve atender aos seguintes requisitos (sem transfusão de sangue ou hemoderivados, sem uso de fatores estimuladores hematopoiéticos e outros medicamentos para corrigir o número de células sanguíneas antes do exame):

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L;
    • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
    • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN;
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, ≤ 5 × LSN para aqueles com metástase hepática;
    • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina (fórmula Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min;
    • Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN;
    • Intervalo QTc calculado segundo o padrão Fridericia, ≤ 450 ms para homens e ≤ 470 ms para mulheres;
    • Rotina de urina/quantificação de proteína na urina de 24 horas: Qualitativa da proteína na urina ≤ 1+ (se qualitativa da proteína na urina ≥ 2+, então proteína na urina de 24 horas < 1 g pode ser inscrita);
    • Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%.
11. Pacientes elegíveis (homens ou mulheres) com fertilidade devem concordar em adotar uma medida contraceptiva física aprovada pelo médico (como um dispositivo intrauterino, preservativo, laqueadura tubária ou canal deferente, etc.) durante o estudo e dentro de 6 meses após a última administração; Os testes de HCG sérico ou urinário de mulheres em idade fértil devem ser negativos no período de triagem.

Critérios de exclusão:

1. Após implante de stent em esôfago; Pacientes com alto risco de sangramento ou perfuração devido à invasão tumoral significativa de órgãos adjacentes (aorta ou traqueia).
2. Derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite que requer drenagem frequente.
3. Alergia conhecida aos componentes do medicamento em estudo.
4. Tratamento prévio com vacina de mRNA.
5. Os indivíduos receberam uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira administração ou deverão receber uma grande cirurgia durante o estudo (conforme julgado pelo investigador).
6. Estágios de escalonamento e expansão da dose: os indivíduos receberam qualquer terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia e terapia biológica, ou qualquer terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto, mas pelo menos 14 dias) da primeira administração do medicamento do estudo:
7. Espera-se o uso de medicamentos imunossupressores durante o período de 4 semanas antes da primeira administração e durante o estudo, exceto sprays nasais de corticosteroides, inalantes ou prednisona sistêmica ≤ 10 mg/dia e medicamentos equivalentes do mesmo tipo.
8. Com histórico de transplante de órgãos, transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.
9. Recebeu vacinas vivas atenuadas 28 dias antes da primeira administração.
10. Estágios de escalonamento e expansão da dose: Indivíduos com metástases sintomáticas, não tratadas ou que necessitam de tratamento contínuo (incluindo corticosteróides e antiepilépticos) do sistema nervoso central (SNC) (para aqueles que receberam tratamento no passado, aqueles que estiveram clinicamente estáveis ​​por pelo menos pelo menos 4 semanas antes da inscrição, excluíram evidências de metástase nova ou expandida e interromperam o tratamento com esteróides podem ser inscritos; aqueles com metástase cerebral assintomática e que não necessitam de tratamento podem ser inscritos;
11. 10 Estágios de escalonamento e expansão da dose: A toxicidade após tratamento antitumoral anterior não retornou ao valor basal ou ao grau 0-1 conforme estipulado no NCI-CTCAE v5.0 (exceto para queda de cabelo e pigmentação). Aqueles com toxicidades irreversíveis que não devem ser agravadas pelo medicamento experimental e podem ser inscritos após confirmação com o investigador.
12. Com histórico de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase que requer tratamento sistêmico, artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais, etc. Diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que só pode ser controlado por terapia de reposição e doenças de pele (como vitiligo, psoríase) que não requerem tratamento sistêmico podem ser inscritos.
13. Com história de reação alérgica imediata, eczema que não pode ser controlado com corticosteróides tópicos ou asma.
14. Com doenças concomitantes que não podem ser controladas, incluindo, mas não se limitando a: febre inexplicável > 38,5°C (indivíduos com febre tumoral são avaliados pelo investigador se devem ser incluídos no estudo), insuficiência cardíaca congestiva sintomática com a New York Heart Association (NYHA) classificação da função cardíaca ≥ grau 2, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg após o tratamento, e o investigador avalia que é de significado clínico ), angina de peito instável ou infarto agudo do miocárdio ocorreu dentro de 3 meses antes da primeira administração, arritmia mal controlada; pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, doença pulmonar intersticial e aqueles com função pulmonar diminuída.
15. Com infecção ativa e atualmente necessitando de tratamento anti-infeccioso sistêmico; aqueles com tuberculose ativa.
16. História conhecida de HIV, infecção ativa por Treponema pallidum; HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/L; ARN-HCV positivo.
17. Outras situações julgadas pelo investigador não adequadas para participar deste estudo, incluindo, mas não se limitando a, ter quaisquer doenças ou histórias que possam confundir os resultados do estudo ou interferir na adesão do paciente.