Оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности IPM514 у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода.

Критерии включения:

1. Способен предоставить письменное информированное согласие, может понимать и соглашаться соблюдать требования исследования и график оценок.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет.
3. Гистологически подтвержден диагноз плоскоклеточного рака пищевода.

4. Этапы повышения дозы и увеличения дозы: после прогрессирования или непереносимости хотя бы одной линии системного лечения (антитела PD-1 в сочетании с химиотерапией на основе платины). Неэффективностью стандартного лечения первой линии расценивают следующие ситуации:

   • Рецидив/прогрессирование опухоли во время неоадъювантной/адъювантной иммунотерапии в сочетании с платиносодержащей химиотерапией.
   • Пациенты с рецидивом заболевания в течение 6 месяцев после завершения неоадъювантного/адъювантного лечения, и такое неоадъювантное/адъювантное лечение также определяется как лечение первой линии.
5. Стадии повышения дозы и расширения дозы: по крайней мере одно измеримое поражение с помощью RECIST v1.1, то есть большой диаметр поражений нелимфоузлов, показанных с помощью КТ или МРТ, составляет ≥10 мм или короткий диаметр поражений лимфатических узлов составляет ≥15. мм. Если толщина среза на КТ-сканировании >5 мм, минимальный диаметр поражения в два раза превышает толщину среза (приемлемые результаты исследования в течение 28 дней до подписания МКФ).
6. Когорта неоадъювантного лечения: не получали никакого противоопухолевого лечения рака пищевода, включая лучевую терапию, химиотерапию, хирургическое вмешательство и т. д.; и планируют получить хирургическое лечение после завершения неоадъювантного лечения.
7. Оценка статуса работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0 или 1.
8. Ожидаемый период выживания составляет ≥12 недель.
9. Типирование HLA: HLA*A: 0201 и/или HLA*A: 1101.

10. Уровень функции органа в скрининговом периоде должен соответствовать следующим требованиям (отсутствие переливания крови и препаратов крови, применения кровестимулирующих факторов и других препаратов для коррекции количества клеток крови перед исследованием):

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л;
    • Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 109/л;
    • Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;
    • Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН;
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень;
    • Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥ 45 мл/мин;
    • Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;
    • интервал QTc, рассчитанный по стандарту Fridericia, ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин;
    • Рутинный анализ мочи/количественное определение белка в суточной моче: качественный белок в моче ≤ 1+ (если качественный белок в моче ≥ 2+, то можно учитывать белок в суточной моче < 1 г);
    • Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка ≥ 50%.
11. Подходящие пациенты (мужчины или женщины) с фертильностью должны согласиться принять одобренную с медицинской точки зрения меру физической контрацепции (например, внутриматочную спираль, презерватив, перевязку маточных труб или семявыносящих протоков и т. д.) во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения; Анализы сыворотки или мочи на ХГЧ у женщин детородного возраста в период скрининга должны быть отрицательными.

Критерии исключения:

1. После имплантации стента в пищевод; Пациенты с высоким риском кровотечения или перфорации из-за значительной инвазии опухолью соседних органов (аорты или трахеи).
2. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий частого дренирования.
3. Известная аллергия на компоненты исследуемого препарата.
4. Предыдущее лечение мРНК-вакциной.
5. Субъектам была проведена серьезная операция в течение 4 недель до первого введения или ожидается, что она подвергнется серьезной операции во время исследования (по мнению исследователя).
6. Этапы повышения дозы и расширения дозы: Субъекты получали любую противоопухолевую терапию, такую ​​как химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия, иммунотерапия и биологическая терапия, или любая исследуемая терапия в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче, но не менее 14). дней) первого введения исследуемого препарата:
7. Предполагается использование иммунодепрессантов в течение 4-недельного периода до первого введения и во время исследования, за исключением кортикостероидных назальных спреев, ингаляционных препаратов или системного преднизолона в дозе < 10 мг/день и эквивалентных препаратов того же типа.
8. С историей трансплантации органов, трансплантации костного мозга или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
9. Получали живые аттенуированные вакцины в течение 28 дней до первого введения.
10. Этапы повышения дозы и расширения дозы: Субъекты с симптоматическими, не получавшими лечения или нуждающимися в непрерывном лечении (включая кортикостероиды и противоэпилептические препараты) метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) (для тех, кто получал лечение в прошлом, для тех, кто был клинически стабилен в течение по крайней мере за 4 недели до включения в исследование, если исключены признаки новых или расширенных метастазов и прекращено лечение стероидами, могут быть включены пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг, которым не требуется; можно записаться на лечение.
11. 10 Этапы повышения и расширения дозы: Токсичность после предыдущего противоопухолевого лечения не вернулась к исходному уровню или степени 0-1, как это предусмотрено NCI-CTCAE v5.0 (за исключением выпадения волос и пигментации). Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которых не ожидается под действием исследуемого препарата, и могут быть включены в исследование после подтверждения исследователем.
12. При наличии в анамнезе аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, псориаз, требующий системного лечения, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и др. Сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной терапией, а также кожные заболевания (такие как витилиго, псориаз), которые не требуют системного лечения.
13. В анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа, экзема, которую невозможно контролировать местными кортикостероидами, или астма.
14. С сопутствующими заболеваниями, которые невозможно контролировать, включая, помимо прочего: необъяснимую лихорадку > 38,5°C (субъектов с опухолевой лихорадкой решает исследователь, включать ли их в исследование), симптоматическую застойную сердечную недостаточность по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). классификация функции сердца ≥ 2 степени, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление > 100 мм рт. ст. после лечения, и исследователь считает, что это имеет клиническое значение) ), нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда, возникшие в течение 3 мес до первого приема, плохо контролируемая аритмия; пациентам с хронической обструктивной болезнью легких, астмой, интерстициальным заболеванием легких и пациентам со сниженной функцией легких.
15. При активной инфекции и в настоящее время требуется системное противоинфекционное лечение; больных активным туберкулезом.
16. Известный ВИЧ-инфекция в анамнезе, активная инфекция Treponema pallidum; HBsAg положительный и ДНК HBV > 500 МЕ/л; РНК ВГС-положительная.
17. Другие ситуации, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в этом исследовании, включая, помимо прочего, наличие каких-либо заболеваний или историй болезни, которые могут исказить результаты исследования или помешать пациенту соблюдать режим лечения.