Evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar de IPM514 en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma de evaluaciones.
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células escamosas de esófago.

4. Etapas de aumento y expansión de la dosis: después de que al menos una línea de tratamiento sistémico (anticuerpo PD-1 combinado con quimioterapia basada en platino) haya progresado o sea intolerable. Las siguientes situaciones se consideran fracaso del tratamiento estándar de primera línea:

   • Recurrencia/progresión del tumor durante la inmunoterapia neoadyuvante/adyuvante combinada con quimioterapia que contiene platino.
   • Pacientes con recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a completar el tratamiento neoadyuvante/adyuvante, y este tratamiento neoadyuvante/adyuvante también se define como tratamiento de primera línea.
5. Etapas de aumento y expansión de dosis: Al menos una lesión medible según RECIST v1.1, es decir, el diámetro largo de las lesiones no ganglionares mostradas por TC o RM es ≥10 mm o el diámetro corto de las lesiones ganglionares es ≥15 mm. Si el grosor del corte de la tomografía computarizada es >5 mm, el diámetro mínimo de la lesión es el doble del grosor del corte (resultados del examen aceptables dentro de los 28 días anteriores a la firma de la ICF).
6. Cohorte de tratamiento neoadyuvante: No haber recibido ningún tratamiento antitumoral para el cáncer de esófago, incluida radioterapia, quimioterapia, cirugía, etc .; y planea recibir tratamiento quirúrgico después de completar el tratamiento neoadyuvante.
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1.
8. El período de supervivencia esperado es ≥12 semanas.
9. El tipaje HLA es HLA*A: 0201 y/o HLA*A: 1101.

10. El nivel de función del órgano en el período de detección debe cumplir los siguientes requisitos (sin transfusión de sangre ni productos sanguíneos, sin uso de factores estimulantes de la hematopoyética y otros medicamentos para corregir la cantidad de células sanguíneas antes del examen):

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l;
    • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
    • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN;
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, ≤ 5 × LSN para aquellos con metástasis hepática;
    • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min;
    • Relación normalizada internacional (INR), tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN;
    • intervalo QTc calculado según el estándar de Fridericia, ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres;
    • Rutina de orina/cuantificación de proteínas en orina de 24 horas: proteína en orina cualitativa ≤ 1+ (si proteína en orina cualitativa ≥ 2+, entonces se puede inscribir proteína en orina de 24 horas < 1 g);
    • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%.
11. Los pacientes elegibles (hombres o mujeres) con fertilidad deben aceptar adoptar una medida anticonceptiva física médicamente aprobada (como un dispositivo intrauterino, condón, ligadura de trompas o conductos deferentes, etc.) durante el ensayo y dentro de los 6 meses posteriores a la última administración; Las pruebas de HCG en suero u orina de mujeres en edad fértil deben ser negativas en el período de detección.

Criterios de exclusión:

1. Después de la implantación de un stent en el esófago; Pacientes que tienen alto riesgo de sangrado o perforación debido a una invasión tumoral significativa de órganos adyacentes (aorta o tráquea).
2. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje frecuente.
3. Alergia conocida a los componentes del fármaco del estudio.
4. Tratamiento previo con una vacuna de ARNm.
5. Los sujetos recibieron una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración o se espera que reciban una cirugía mayor durante el estudio (a juicio del investigador).
6. Etapas de aumento y expansión de dosis: los sujetos recibieron cualquier terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia y terapia biológica, o cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto, pero al menos 14 días) de la primera administración del fármaco del estudio:
7. Se espera que utilice medicamentos inmunosupresores durante el período de 4 semanas antes de la primera administración y durante el estudio, excepto aerosoles nasales con corticosteroides, inhalantes o prednisona sistémica ≤ 10 mg/día y medicamentos equivalentes del mismo tipo.
8. Con antecedentes de trasplante de órganos, trasplante de médula ósea o trasplante de células madre hematopoyéticas.
9. Recibió vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la primera administración.
10. Etapas de aumento y expansión de dosis: Sujetos con metástasis sintomáticas, no tratadas o que requieren tratamiento continuo (incluidos corticosteroides y fármacos antiepilépticos) de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (para aquellos que han recibido tratamiento en el pasado, aquellos que han estado clínicamente estables durante al menos al menos 4 semanas antes de la inscripción, han excluido evidencia de metástasis nuevas o expandidas y han descontinuado el tratamiento con esteroides pueden inscribirse aquellos con metástasis cerebral asintomática y no requieren tratamiento;
11. 10 Etapas de aumento y expansión de dosis: la toxicidad después del tratamiento antitumoral previo no ha vuelto al valor inicial o al grado 0-1 como se estipula en NCI-CTCAE v5.0 (excepto para la caída del cabello y la pigmentación). Aquellos con toxicidades irreversibles que no se espera que sean agravadas por el fármaco en investigación y que pueden inscribirse después de la confirmación con el investigador.
12. Con antecedentes de enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso sistémico, psoriasis que requiera tratamiento sistémico, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales, etc. Diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que sólo puede controlarse con terapia sustitutiva y enfermedades de la piel (como vitíligo, psoriasis) que no requieran tratamiento sistémico.
13. Con antecedentes de reacción alérgica inmediata, eccema que no puede controlarse con corticosteroides tópicos o asma.
14. Con enfermedades concomitantes que no se pueden controlar, incluidas, entre otras: fiebre inexplicable > 38,5 °C (el investigador juzga si los sujetos con fiebre tumoral se incluyen en el estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática con la New York Heart Association (NYHA) clasificación de la función cardíaca ≥ grado 2, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %, hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg después del tratamiento, y el investigador evalúa que tiene importancia clínica ), angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio ocurrido dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración, arritmia mal controlada; pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad pulmonar intersticial y aquellos con función pulmonar disminuida.
15. Con infección activa y que actualmente requieran tratamiento antiinfeccioso sistémico; aquellos con tuberculosis activa.
16. Historia conocida de VIH, infección activa por Treponema pallidum; HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/L; ARN-VHC positivo.
17. Otras situaciones que el investigador considere no adecuadas para participar en este estudio, incluidas, entre otras, tener enfermedades o antecedentes que puedan confundir los resultados del estudio o interferir con el cumplimiento del paciente.