Bewerten Sie die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufige Wirksamkeit von IPM514 bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und kann die Anforderungen der Studie und des Bewertungsplans verstehen und deren Einhaltung zustimmen.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histologisch gesicherte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre.

4. Dosiserhöhungs- und Dosiserweiterungsstufen: Nach mindestens einer systemischen Behandlungslinie (PD-1-Antikörper kombiniert mit platinbasierter Chemotherapie) ist die Behandlung fortgeschritten oder nicht mehr tolerierbar. Als Versagen der Erstlinien-Standardbehandlung gelten folgende Situationen:

   • Wiederauftreten/Progression des Tumors während einer neoadjuvanten/adjuvanten Immuntherapie in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie.
   • Patienten mit einem Krankheitsrezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Behandlung, wobei diese neoadjuvante/adjuvante Behandlung auch als Erstlinienbehandlung definiert wird.
5. Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungsstufen: Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1, d. h. der lange Durchmesser von Nicht-Lymphknotenläsionen, die durch CT oder MRT angezeigt werden, beträgt ≥ 10 mm oder der kurze Durchmesser von Lymphknotenläsionen beträgt ≥ 15 mm. Wenn die Schichtdicke des CT-Scans > 5 mm beträgt, beträgt der Mindestdurchmesser der Läsion das Doppelte der Schichtdicke (akzeptable Untersuchungsergebnisse innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung des ICF).
6. Neoadjuvante Behandlungskohorte: Sie haben keine Antitumorbehandlung gegen Speiseröhrenkrebs erhalten, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Operation usw.; und planen, nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung eine chirurgische Behandlung zu erhalten.
7. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 oder 1.
8. Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥12 Wochen.
9. Die HLA-Typisierung ist HLA*A: 0201 und/oder HLA*A: 1101.

10. Das Organfunktionsniveau im Screening-Zeitraum muss folgende Anforderungen erfüllen (keine Bluttransfusion oder Blutprodukte, keine Verwendung von hämatopoetischen stimulierenden Faktoren und anderen Medikamenten zur Korrektur der Blutzellenzahl vor der Untersuchung):

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
    • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 109/L;
    • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
    • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen;
    • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 45 ml/min;
    • International Normalised Ratio (INR), Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
    • QTc-Intervall berechnet nach dem Fridericia-Standard, ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen;
    • Urinroutine/24-Stunden-Urinproteinquantifizierung: Urinprotein qualitativ ≤ 1+ (wenn Urinprotein qualitativ ≥ 2+, dann kann 24-Stunden-Urinprotein < 1 g erfasst werden);
    • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %.
11. Geeignete Patienten (männlich oder weiblich) mit Fruchtbarkeit müssen zustimmen, während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Verabreichung eine medizinisch zugelassene physikalische Verhütungsmaßnahme (z. B. ein Intrauterinpessar, ein Kondom, eine Tuben- oder Samenleiterligatur usw.) anzuwenden; Serum- oder Urin-HCG-Tests von Frauen im gebärfähigen Alter müssen im Screening-Zeitraum negativ sein.

Ausschlusskriterien:

1. Nach Stentimplantation in der Speiseröhre; Patienten, bei denen aufgrund einer erheblichen Tumorinvasion benachbarter Organe (Aorta oder Luftröhre) ein hohes Risiko für Blutungen oder Perforationen besteht.
2. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine häufige Drainage erfordert.
3. Bekannte Allergie gegen die Bestandteile des Studienmedikaments.
4. Vorherige Behandlung mit einem mRNA-Impfstoff.
5. Die Probanden wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einer größeren Operation unterzogen oder es wird erwartet, dass sie sich während der Studie einer größeren Operation unterziehen (nach Einschätzung des Prüfarztes).
6. Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungsstufen: Die Probanden erhielten innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, aber mindestens 14) eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie und biologische Therapie oder eine Prüftherapie Tage) der ersten Studienmedikamentenverabreichung:
7. Es wird erwartet, dass während des 4-wöchigen Zeitraums vor der ersten Verabreichung und während der Studie immunsuppressive Medikamente verwendet werden, mit Ausnahme von Kortikosteroid-Nasensprays, Inhalationen oder systemischem Prednison ≤ 10 mg/Tag und gleichwertigen Medikamenten der gleichen Art.
8. Mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen, Knochenmarktransplantationen oder hämatopoetischen Stammzelltransplantationen.
9. Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten.
10. Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungsstufen: Patienten mit symptomatischer, unbehandelter oder kontinuierlicher Behandlung (einschließlich Kortikosteroiden und Antiepileptika) von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) (für diejenigen, die in der Vergangenheit eine Behandlung erhalten haben, für diejenigen, die seit mindestens einem Jahr klinisch stabil sind). Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die keine Behandlung benötigen, können mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eingeschrieben werden, wenn sie Anzeichen einer neuen oder erweiterten Metastasierung ausgeschlossen haben und die Steroidbehandlung abgebrochen haben eingeschrieben sein.
11. 10 Stufen der Dosissteigerung und Dosiserweiterung: Die Toxizität nach vorheriger Antitumorbehandlung ist nicht auf den Ausgangswert oder Grad 0-1 zurückgekehrt, wie in NCI-CTCAE v5.0 festgelegt (mit Ausnahme von Haarausfall und Pigmentierung). Personen mit irreversiblen Toxizitäten, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert werden, und die nach Bestätigung durch den Prüfarzt aufgenommen werden können.
12. Mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen usw., Diabetes mellitus Typ 1, Hypothyreose, die nur durch Ersatztherapie kontrolliert werden kann, und Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis), die keiner systemischen Behandlung bedürfen, können eingeschlossen werden.
13. Mit einer Vorgeschichte von sofortigen allergischen Reaktionen, Ekzemen, die nicht durch topische Kortikosteroide kontrolliert werden können, oder Asthma.
14. Mit Begleiterkrankungen, die nicht kontrolliert werden können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unerklärliches Fieber > 38,5 °C (Probanden mit Tumorfieber werden vom Prüfarzt beurteilt, ob sie in die Studie aufgenommen werden sollen), symptomatische Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA) Herzfunktionsklassifizierung ≥ Grad 2, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160). mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg nach der Behandlung, und der Prüfer beurteilt, dass dies von klinischer Bedeutung ist), instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt traten innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung auf, schlecht kontrollierte Arrhythmie; Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, interstitieller Lungenerkrankung und Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.
15. Bei aktiver Infektion und aktueller Notwendigkeit einer systemischen antiinfektiösen Behandlung; diejenigen mit aktiver Tuberkulose.
16. Bekannte HIV-Vorgeschichte, aktive Treponema-pallidum-Infektion; HBsAg-positiv und HBV-DNA > 500 IU/L; HCV-RNA positiv.
17. Andere Situationen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankheiten oder Vorgeschichten, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Compliance des Patienten beeinträchtigen könnten.