Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i wstępnej skuteczności IPM514 u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku

Kryteria włączenia:

1. Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz potrafi zrozumieć i zgodzić się na przestrzeganie wymogów badania i harmonogramu ocen.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 lat.
3. Histologicznie potwierdzona diagnoza raka płaskonabłonkowego przełyku.

4. Etapy zwiększania dawki i zwiększania dawki: Po wystąpieniu co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego (przeciwciało PD-1 w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny) lub gdy leczenie jest nie do tolerowania. Za niepowodzenie standardowego leczenia pierwszego rzutu uznaje się następujące sytuacje:

   • Nawrót/progresja nowotworu podczas immunoterapii neoadjuwantowej/adjuwantowej w połączeniu z chemioterapią zawierającą platynę.
   • Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia neoadjuwantowego/adiuwantowego i to leczenie neoadjuwantowe/adiuwantowe jest również definiowane jako leczenie pierwszego rzutu.
5. Etapy zwiększania dawki i zwiększania dawki: Co najmniej jedna zmiana mierzalna według RECIST v1.1, tj. długa średnica zmian w węzłach chłonnych wykazana w tomografii komputerowej lub MRI wynosi ≥10 mm lub krótka średnica zmian w węzłach chłonnych wynosi ≥15 mm. Jeżeli grubość warstwy tomografii komputerowej przekracza 5 mm, minimalna średnica zmiany jest równa dwukrotności grubości warstwy (akceptowalne wyniki badania w ciągu 28 dni przed podpisaniem ICF).
6. Kohorta otrzymująca leczenie neoadiuwantowe: nie otrzymywali żadnego leczenia przeciwnowotworowego z powodu raka przełyku, w tym radioterapii, chemioterapii, operacji itp.; i planują leczenie chirurgiczne po zakończeniu leczenia neoadiuwantowego.
7. Wynik stanu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 lub 1.
8. Oczekiwany okres przeżycia wynosi ≥12 tygodni.
9. Typ HLA to HLA*A: 0201 i/lub HLA*A: 1101.

10. Poziom czynności narządów w okresie badań przesiewowych musi spełniać następujące wymagania (przed badaniem nie należy przetaczać krwi i preparatów krwiopochodnych, nie stosować czynników stymulujących układ krwiotwórczy i innych leków korygujących liczbę krwinek):

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
    • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l;
    • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
    • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × GGN;
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN, ≤ 5 × GGN w przypadku osób z przerzutami do wątroby;
    • Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 45 ml/min;
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN;
    • Odstęp QTc obliczony według standardu Fridericia, ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet;
    • Rutynowa/24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu: Jakość białka w moczu ≤ 1+ (jeśli jakość białka w moczu ≥ 2+, można uwzględnić białko w moczu z 24 godzin < 1 g);
    • Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%.
11. Kwalifikujący się pacjenci (mężczyźni lub kobiety) z płodnością muszą wyrazić zgodę na przyjęcie medycznie zatwierdzonego fizycznego środka antykoncepcyjnego (takiego jak wkładka wewnątrzmaciczna, prezerwatywa, podwiązanie jajowodów lub nasieniowodów itp.) podczas badania i w ciągu 6 miesięcy po ostatnim podaniu; Testy HCG w surowicy lub moczu kobiet w wieku rozrodczym muszą być ujemne w okresie przesiewowym.

Kryteria wykluczenia:

1. Po wszczepieniu stentu do przełyku; Pacjenci, u których występuje duże ryzyko krwawienia lub perforacji w wyniku znacznego naciekania nowotworu na sąsiednie narządy (aortę lub tchawicę).
2. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu.
3. Znana alergia na składniki badanego leku.
4. Wcześniejsze leczenie szczepionką mRNA.
5. Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub oczekuje się, że zostaną poddani poważnej operacji w trakcie badania (według oceny badacza).
6. Etapy zwiększania dawki i zwiększania dawki: Pacjenci otrzymali jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową, taką jak chemioterapia, radioterapia, terapia celowana, immunoterapia i terapia biologiczna, lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, ale co najmniej 14 dni) pierwszego podania badanego leku:
7. Oczekuje się stosowania leków immunosupresyjnych w okresie 4 tygodni przed pierwszym podaniem i w trakcie badania, z wyjątkiem kortykosteroidów w aerozolu do nosa, leków wziewnych lub prednizonu podawanego ogólnoustrojowo w dawce ≤ 10 mg/dobę i równoważnych leków tego samego rodzaju.
8. Z historią przeszczepiania narządów, przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
9. Otrzymano żywe atenuowane szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem.
10. Etapy zwiększania dawki i zwiększania dawki: Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi lub wymagającymi ciągłego leczenia (w tym kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi) przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (osoby, które były leczone w przeszłości, osoby, u których stan kliniczny był stabilny przez co najmniej co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem, wykluczyli objawy nowych lub rozszerzonych przerzutów i zaprzestali leczenia steroidami, mogą zostać włączeni pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu i nie są tego wymagani; można zapisać się na leczenie.
11. 10 Etapy zwiększania dawki i zwiększania dawki: Toksyczność po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym nie powróciła do wartości wyjściowej ani do stopnia 0-1, jak określono w NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem wypadania włosów i pigmentacji). Osoby z nieodwracalnymi toksycznościami, w przypadku których nie przewiduje się nasilenia badanego leku i można je włączyć po potwierdzeniu przez badacza.
12. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne jelit itp. Cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować jedynie poprzez terapię zastępczą oraz choroby skóry (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca), które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego.
13. W przypadku wystąpienia w wywiadzie natychmiastowej reakcji alergicznej, egzemy, której nie można opanować miejscowymi kortykosteroidami lub astmy.
14. W przypadku chorób współistniejących, których nie można kontrolować, w tym między innymi: niewyjaśnionej gorączki > 38,5°C (badacz ocenia, czy pacjenci z gorączką nowotworową zostaną włączeni do badania), objawowa zastoinowa niewydolność serca z New York Heart Association (NYHA) klasyfikacja czynności serca ≥ 2. stopnia, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg po leczeniu, a badacz ocenia, że ​​ma to znaczenie kliniczne), niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego wystąpiły w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem, słabo kontrolowana arytmia; u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, astmą, śródmiąższową chorobą płuc oraz u pacjentów z obniżoną czynnością płuc.
15. Z aktywną infekcją i obecnie wymagają ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego; chorych na aktywną gruźlicę.
16. Znana historia zakażenia wirusem HIV, aktywne zakażenie Treponema pallidum; HBsAg dodatni i HBV-DNA > 500 IU/l; HCV-RNA dodatni.
17. Inne sytuacje uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu, w tym między innymi występowanie jakichkolwiek chorób lub historii, które mogą mylić wyniki badania lub zakłócać przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.