Valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di IPM514 in pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose

Criteri di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni.
2. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni.
3. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule squamose dell'esofago.

4. Fasi di incremento della dose e di espansione della dose: dopo che almeno una linea di trattamento sistemico (anticorpo PD-1 combinato con chemioterapia a base di platino) è progredita o è intollerabile. Le seguenti situazioni sono considerate fallimento del trattamento standard di prima linea:

   • Recidiva/progressione del tumore durante l’immunoterapia neoadiuvante/adiuvante combinata con chemioterapia contenente platino.
   • Pazienti con recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento del trattamento neoadiuvante/adiuvante e questo trattamento neoadiuvante/adiuvante è anche definito trattamento di prima linea.
5. Fasi di incremento della dose e di espansione della dose: almeno una lesione misurabile mediante RECIST v1.1, ovvero il diametro lungo delle lesioni non linfonodali mostrato dalla TC o dalla RM è ≥ 10 mm o il diametro corto delle lesioni linfonodali è ≥ 15 mm. Se lo spessore della fetta della TAC è >5 mm, il diametro minimo della lesione è il doppio dello spessore della fetta (risultati dell'esame accettabili entro 28 giorni prima della firma dell'ICF).
6. Coorte di trattamento neoadiuvante: non hanno ricevuto alcun trattamento antitumorale per il cancro esofageo, inclusa radioterapia, chemioterapia, chirurgia, ecc.; e pianificare di ricevere un trattamento chirurgico dopo il completamento del trattamento neoadiuvante.
7. Punteggio performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 o 1.
8. Il periodo di sopravvivenza previsto è ≥12 settimane.
9. La tipizzazione HLA è HLA*A: 0201 e/o HLA*A: 1101.

10. Il livello di funzionalità dell'organo nel periodo di screening deve soddisfare i seguenti requisiti (nessuna trasfusione di sangue o emoderivati, nessun uso di fattori stimolanti emopoietici e altri farmaci per correggere il numero di cellule del sangue prima dell'esame):

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
    • Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L;
    • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
    • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche;
    • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min;
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
    • Intervallo QTc calcolato secondo lo standard Fridericia, ≤ 450 ms per gli uomini e ≤ 470 ms per le donne;
    • Quantificazione delle proteine ​​urinarie di routine/delle urine delle 24 ore: proteine ​​urinarie qualitative ≤ 1+ (se le proteine ​​urinarie qualitative ≥ 2+, è possibile arruolare proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1 g);
    • Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%.
11. I pazienti idonei (maschi o femmine) fertili devono accettare di adottare una misura contraccettiva fisica approvata dal medico (come un dispositivo intrauterino, preservativo, legatura delle tube o dei vasi deferenti, ecc.) durante lo studio ed entro 6 mesi dall'ultima somministrazione; I test HCG nel siero o nelle urine delle donne in età fertile devono risultare negativi nel periodo di screening.

Criteri di esclusione:

1. Dopo l'impianto di stent nell'esofago; Pazienti ad alto rischio di sanguinamento o perforazione a causa di una significativa invasione tumorale degli organi adiacenti (aorta o trachea).
2. Versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richiedono un drenaggio frequente.
3. Allergia nota ai componenti del farmaco in studio.
4. Precedente trattamento con un vaccino a mRNA.
5. I soggetti hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione o si prevede che subiranno un intervento chirurgico maggiore durante lo studio (a giudizio dello sperimentatore).
6. Fasi di incremento della dose e di espansione della dose: i soggetti hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale, come chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, immunoterapia e terapia biologica, o qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve ma almeno 14 giorni) della prima somministrazione del farmaco in studio:
7. È previsto l'uso di farmaci immunosoppressori durante il periodo di 4 settimane prima della prima somministrazione e durante lo studio, ad eccezione di spray nasali corticosteroidi, inalanti o prednisone sistemico ≤ 10 mg/giorno e farmaci equivalenti dello stesso tipo.
8. Con una storia di trapianto di organi, trapianto di midollo osseo o trapianto di cellule staminali emopoietiche.
9. Hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima della prima somministrazione.
10. Fasi di incremento della dose e di espansione della dose: Soggetti con metastasi sintomatiche, non trattate o che richiedono un trattamento continuo (inclusi corticosteroidi e farmaci antiepilettici) del sistema nervoso centrale (SNC) (per coloro che hanno ricevuto un trattamento in passato, coloro che sono rimasti clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, hanno escluso evidenza di metastasi nuove o estese e hanno interrotto il trattamento con steroidi possono essere arruolati quelli con metastasi cerebrali asintomatiche e non richiedono trattamento;
11. 10 Fasi di incremento della dose e di espansione della dose: la tossicità dopo il precedente trattamento antitumorale non è tornata al valore basale o al grado 0-1 come previsto nell'NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione della perdita di capelli e della pigmentazione). Quelli con tossicità irreversibili che non si prevede possano essere aggravati dal farmaco sperimentale e che possono essere arruolati dopo la conferma con lo sperimentatore.
12. Con una storia di malattie autoimmuni, come lupus eritematoso sistemico, psoriasi che richiede un trattamento sistemico, artrite reumatoide, malattie infiammatorie intestinali, ecc. Diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che può essere controllato solo con terapia sostitutiva e malattie della pelle (come vitiligine, psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico possono essere arruolati.
13. Con una storia di reazione allergica immediata, eczema che non può essere controllato da corticosteroidi topici o asma.
14. Con malattie concomitanti che non possono essere controllate, incluse ma non limitate a: febbre inspiegabile > 38,5°C (i soggetti con febbre tumorale vengono valutati dallo sperimentatore se includerli nello studio), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con New York Heart Association (NYHA) classificazione della funzione cardiaca ≥ grado 2, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%, ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg dopo il trattamento e lo sperimentatore valuta che sia di rilevanza clinica ), angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto verificatisi entro 3 mesi prima della prima somministrazione, aritmia scarsamente controllata; pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica, asma, malattia polmonare interstiziale e pazienti con ridotta funzionalità polmonare.
15. Con infezione attiva e attualmente richiedono un trattamento antinfettivo sistemico; quelli con tubercolosi attiva.
16. Storia nota di HIV, infezione attiva da Treponema pallidum; HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/L; Positivo all'HCV-RNA.
17. Altre situazioni giudicate dallo sperimentatore non idonee per la partecipazione a questo studio, incluse ma non limitate a patologie o anamnesi che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la compliance del paziente.