Beoordeel de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van IPM514 bij patiënten met slokdarmplaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en kan de vereisten van het onderzoek en het beoordelingsschema begrijpen en ermee instemmen deze na te leven.
2. Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud.
3. Histologisch bevestigde diagnose van slokdarmplaveiselcelcarcinoom.

4. Fasen van dosisescalatie en dosisuitbreiding: nadat ten minste één lijn van systemische behandeling (PD-1-antilichaam gecombineerd met op platina gebaseerde chemotherapie) voortgang heeft geboekt of ondraaglijk is. De volgende situaties worden gezien als falen van de eerstelijns standaardbehandeling:

   • Herhaling/progressie van de tumor tijdens neoadjuvante/adjuvante immuuntherapie gecombineerd met platinabevattende chemotherapie.
   • Patiënten bij wie de ziekte terugkeert binnen 6 maanden na voltooiing van de neoadjuvante/adjuvante behandeling, en deze neoadjuvante/adjuvante behandeling wordt ook gedefinieerd als eerstelijnsbehandeling.
5. Stadia van dosisescalatie en dosisexpansie: Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1, dat wil zeggen dat de lange diameter van niet-lymfeklierlaesies, weergegeven door CT of MRI, ≥10 mm is, of de korte diameter van lymfeklierlaesies ≥15 is. mm. Als de plakdikte van de CT-scan >5 mm bedraagt, is de minimale diameter van de laesie tweemaal de plakdikte (aanvaardbare onderzoeksresultaten binnen 28 dagen vóór ondertekening van de ICF).
6. Neoadjuvante behandelingscohort: U heeft geen antitumorbehandeling voor slokdarmkanker ontvangen, inclusief radiotherapie, chemotherapie, chirurgie, enz.; en van plan bent een chirurgische behandeling te ondergaan na voltooiing van de neoadjuvante behandeling.
7. Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 of 1.
8. De verwachte overlevingsperiode is ≥12 weken.
9. De HLA-typering is HLA*A: 0201 en/of HLA*A: 1101.

10. Het orgaanfunctieniveau in de screeningsperiode moet aan de volgende eisen voldoen (geen bloedtransfusie of bloedproducten, geen gebruik van hematopoëtische stimulerende factoren en andere medicijnen om het aantal bloedcellen te corrigeren vóór het onderzoek):

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
    • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/l;
    • Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l;
    • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN;
    • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN, ≤ 5 x ULN voor mensen met levermetastasen;
    • Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaringssnelheid (Cockcroft-Gault-formule) ≥ 45 ml/min;
    • Internationaal genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;
    • QTc-interval berekend volgens de Fridericia-standaard, ≤ 450 ms voor mannen en ≤ 470 ms voor vrouwen;
    • Urineroutine/24-uurs urine-eiwitkwantificatie: Urine-eiwit kwalitatief ≤ 1+ (als urine-eiwit kwalitatief ≥ 2+, dan kan 24-uurs urine-eiwit < 1 g worden geregistreerd);
    • Hartfunctie: Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50%.
11. In aanmerking komende patiënten (mannelijk of vrouwelijk) met vruchtbaarheid moeten akkoord gaan met het toepassen van een medisch goedgekeurde fysieke anticonceptiemaatregel (zoals een spiraaltje, condoom, afbinden van de eileiders of zaadleider, enz.) tijdens de proef en binnen 6 maanden na de laatste toediening; HCG-tests in serum of urine van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de screeningsperiode negatief zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Na stentimplantatie in de slokdarm; Patiënten die een hoog risico lopen op bloedingen of perforaties als gevolg van significante tumorinvasie in aangrenzende organen (aorta of luchtpijp).
2. Oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen.
3. Bekende allergie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Voorafgaande behandeling met een mRNA-vaccin.
5. De proefpersonen ondergingen binnen 4 weken vóór de eerste toediening een grote operatie of zullen naar verwachting tijdens het onderzoek een grote operatie ondergaan (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
6. Fasen van dosisescalatie en dosisuitbreiding: De proefpersonen ontvingen een antitumortherapie, zoals chemotherapie, radiotherapie, gerichte therapie, immuuntherapie en biologische therapie, of een onderzoekstherapie binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee korter is, maar ten minste 14 dagen). dagen) van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:
7. Er wordt verwacht dat u immunosuppressiva zult gebruiken gedurende de periode van 4 weken vóór de eerste toediening en tijdens het onderzoek, met uitzondering van neussprays met corticosteroïden, inhalatiemiddelen of systemische prednison ≤ 10 mg/dag en gelijkwaardige geneesmiddelen van dezelfde soort.
8. Met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie, beenmergtransplantatie of hematopoietische stamceltransplantatie.
9. Levende verzwakte vaccins ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste toediening.
10. Fasen van dosisescalatie en dosisuitbreiding: Patiënten met symptomatische, onbehandelde of continue behandeling vereisen (waaronder corticosteroïden en anti-epileptica) van metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) (voor degenen die in het verleden een behandeling hebben ondergaan, degenen die klinisch stabiel zijn geweest gedurende ten minste die ten minste 4 weken vóór inschrijving bewijs van nieuwe of uitgebreide metastasen hebben uitgesloten en de behandeling met steroïden hebben gestaakt, kunnen worden ingeschreven; mensen met asymptomatische hersenmetastasen die geen behandeling nodig hebben, kunnen worden ingeschreven ingeschreven.
11. 10 Fasen van dosisescalatie en dosisuitbreiding: De toxiciteit na eerdere antitumorbehandeling is niet teruggekeerd naar de uitgangswaarde of graad 0-1 zoals bepaald in NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor haarverlies en pigmentatie). Degenen met onomkeerbare toxiciteiten waarvan niet wordt verwacht dat ze zullen verergeren door het onderzoeksgeneesmiddel, kunnen worden ingeschreven na bevestiging door de onderzoeker.
12. Met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus, psoriasis die systemische behandeling vereist, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten, enz. Type 1 diabetes mellitus, hypothyreoïdie die alleen onder controle kan worden gebracht door vervangingstherapie, en huidziekten (zoals vitiligo, psoriasis) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, kunnen worden ingeschreven.
13. Met een voorgeschiedenis van onmiddellijke allergische reacties, eczeem dat niet onder controle kan worden gebracht door lokale corticosteroïden of astma.
14. Met bijkomende ziekten die niet onder controle kunnen worden gebracht, inclusief maar niet beperkt tot: onverklaarde koorts > 38,5°C (proefpersonen met tumorkoorts worden door de onderzoeker beoordeeld of ze in het onderzoek moeten worden opgenomen), symptomatisch congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) hartfunctieclassificatie ≥ graad 2, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%, slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg na behandeling, en de onderzoeker oordeelt dat dit van klinische betekenis is), instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct opgetreden binnen 3 maanden vóór de eerste toediening, slecht gecontroleerde aritmie; patiënten met chronische obstructieve longziekte, astma, interstitiële longziekte en patiënten met een verminderde longfunctie.
15. Met een actieve infectie en waarvoor momenteel een systemische anti-infectieuze behandeling nodig is; mensen met actieve tuberculose.
16. Bekende voorgeschiedenis van HIV, actieve Treponema pallidum-infectie; HBsAg-positief en HBV-DNA > 500 IE/l; HCV-RNA-positief.
17. Andere situaties die door de onderzoeker niet geschikt worden geacht voor deelname aan dit onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot het hebben van ziekten of voorgeschiedenis die de onderzoeksresultaten kunnen verwarren of de therapietrouw van de patiënt kunnen belemmeren.