Zkoumání vlivu indocyaninové zeleně na objem lymfadenektomie u resekovatelného karcinomu žaludku (ICGastr)

1. Úvod a zdůvodnění Radikální gastrektomie s disekcí lymfatických uzlin D2 zůstává hlavní léčbou resekabilního adenokarcinomu žaludku [1]. Stav lymfatických uzlin je významným prognostickým faktorem pro přežití pacientů s karcinomem žaludku, neboť kvalitní disekce lymfatických uzlin zlepšuje prognózu pacientů [2]. Disekce lymfatických uzlin při operaci rakoviny žaludku se však někdy neprovádí v plném rozsahu a běžně se provádí bez použití dalších zobrazovacích metod. V důsledku toho je kompletní lymfadenektomie technicky obtížná, což vede k menším lymfadenektomii a následně k recidivám tumoru a horšímu celkovému přežití u této skupiny pacientů [3]. Pro radikální gastrektomii je nezbytné použití intraoperační navigační technologie k asistenci při systémové disekci lymfatických uzlin.

   Sentinelová lymfatická uzlina (SLN) je definována jako první lymfatická uzlina na cestě lymfatické drenáže z primárního nádoru. V současné době je metoda značení SLN široce využívána v léčbě nádorů různé lokalizace [4]. Rakovina žaludku byla také identifikována jako objekt pro chirurgii navigace signálních uzlin. Výsledky studií naznačují, že navigace sentinelové uzliny se může stát základem pro minimálně invazivní operaci s personalizovanou lymfadenektomií a zlepšit výsledky léčby a kvalitu života pacientů s různými typy malignit včetně karcinomu žaludku [5].

   K označení SLN u rakoviny žaludku se používají barviva, radioizotopy nebo kombinace obou. Všechny však mají určitá omezení, která znemožňují jejich rutinní používání [6].

   Indocyanine green (IG) je dobře známé diagnostické činidlo, které je schváleno pro klinické použití při studiu jaterních funkcí a srdečního výdeje[7]. Absorbuje světlo v blízké infračervené oblasti s maximem při 800 nm a emituje maximum fluorescence při 840 nm, když je navázán na plazmatické proteiny. Na základě fluorescenčních charakteristik IR byl vyvinut intraoperační zobrazovací systém pro hodnocení průtoku krve během chirurgických zákroků, jako je bypass koronární artérie, neurovaskulární chirurgie a transplantace orgánů[8]. Kromě toho se pro značení SLA u rakoviny široce používá fluorescenční zobrazování[9].

2. Účel studie Cílem studie je vyhodnotit bezpečnost a přínosy použití indocyaninové zeleně při disekci lymfatických uzlin při operaci rakoviny žaludku. Primárním cílem je průměrný počet odstraněných lymfatických uzlin. Sekundární body studie jsou průměrný počet ICG-pozitivních lymfatických uzlin; průměrný počet metastatických ICG-pozitivních lymfatických uzlin; počet pooperačních komplikací a komplikací spojených s podáním ICG.

3. Design. Tato studie je prospektivní, otevřená, jednocentrická klinická studie s jednou studijní skupinou, která zkoumá počet lymfatických uzlin odstraněných pomocí ICG.

   Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do této studie, budou zařazeni do studie po přezkoumání a podepsání formuláře informovaného souhlasu.

   Všichni pacienti budou zařazeni do jedné skupiny a dostanou operační léčbu ve výši totální nebo subtotální gastrektomie s lymfadenektomií D1, D1+, D2 nebo D2+.

   ICG si pacient aplikuje endoskopickou submukózní injekcí do 4 bodů v okolí nádoru 24-12 hodin před zahájením chirurgického zákroku.

   Peroperačně bude provedeno posouzení počtu fluorescenčních lymfatických uzlin s jejich následným odstraněním a mapováním. Incidenci pooperačních komplikací posoudí Clavien-Dindo.

4. Studijní populace 4.1 Obecná data Studijní populace se skládá z pacientů s nově diagnostikovaným karcinomem žaludku stadia Ib, II, III. Pacienti jsou léčeni podle národních standardů pro léčbu rakoviny žaludku.

   4.2 Kritéria zařazení: A. Šíření nádoru: cT2-4a cN0-3, cMO; B. Věk: 18 - 80; C. Pohlaví: muži a ženy; D. ECOG: 0-1; E. Histologický typ nádoru: Adenokarcinom jakéhokoli podtypu; F. Stupeň diferenciace: G1 - G4; G. Lokalizace nádoru: srdeční oblast, dno žaludku, tělo žaludku, antrum, pylorus a pylorická oblast žaludku; H. Šíření nádoru: nepřítomnost invaze nádoru do sousedních struktur; já Žádná anamnéza rakoviny za posledních 5 let. J. Bez předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku nebo radiační léčby jiné rakoviny (kromě neoadjuvantní chemoterapie rakoviny žaludku); K. Absence dekompenzované souběžné patologie.

   4.3. Kritéria vyloučení: A. M1 (vzdálené metastázy); B. ECOG 2-4; C. Věk nad 80 let a do 18 let; D. Přítomnost dekompenzovaných komorbidit, ASA > 3; E. Odmítnutí pacienta účastnit se studie.

5. Statistika 5.1 Výpočet vzorku Podle literatury je průměrný počet odstraněných lymfatických uzlin 48,9 (+- 14,6). Zvýšení průměrného počtu lymfatických uzlin o 4 bude dostatečné k zamítnutí nulové hypotézy s 80% mocí a jednostranným kritériem významnosti 0,05. To si vyžádá nábor 105 pacientů. Nábor pacientů je plánován na období tří let, přičemž každý pacient je sledován po dobu 90 dnů po chirurgické léčbě. Ročně se plánuje zařazení asi 30 pacientů.

   5.2 Analýza. Analýza primárního cílového bodu je plánována v souladu s ustanovením „intent-to-treat“, které zajišťuje analýzu všech pacientů, kteří budou zařazeni do studie, bez ohledu na léčbu a její účinek.

   Rozdíl v průměrném počtu lymfatických uzlin bude analyzován pomocí t-testu. Pro analýzu dalších komplikací souvisejících s léčbou bude použita multivariační analýza pro každý klinický faktor a jeho souvislost s rozvojem hlavních typů komplikací. Spojitá data budou analyzována pomocí nepárového Studentova t-testu. Multivariační analýza ke stanovení korelace mezi klinickými proměnnými a komplikacemi bude provedena pomocí modelu logistické regrese.

6. Kontrola kvality 6.1 Kritéria kvality chirurgického zákroku

   Kritériem kvality injekce indocyaninové zeleně bude intraoperační vizuální hodnocení fluorescence lymfatických uzlin, vizuální hodnocení fluorescence sousední tkáně. Kvalita disekce lymfatických uzlin bude hodnocena podle počtu odstraněných lymfatických uzlin a počtu skupin lymfatických uzlin odstraněných u každého pacienta a R-stavu lymfatických uzlin (R0/R1/R2). Kvalita odstranění nádoru žaludku bude posouzena hodnocením resekčních okrajů (R0/R1/R2).

   6.2 Protokol pro záznam komplikací spojených s podáváním indocyaninu a pooperačních komplikací Četnost a povaha komplikací spojených s podáváním indocyaninové zeleně bude hodnocena podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky 5.0. Četnost a povaha chirurgických komplikací bude hodnocena podle Clavien-Dindo klasifikace.

7. Algoritmus registrace pacienta a zařazení do studie Po podpisu informovaného souhlasu bude pacientovi přiděleno unikátní číslo, které bude zadáno do papírového formuláře CRF a duplikováno v elektronickém . Papírová forma a elektronická databáze se zcela duplikují. Elektronický formulář a papírový formulář vyplní výzkumník, jakmile pacient podepíše informovaný souhlas s účastí ve studii. Elektronický formulář je založen na databázi Redcap.

8.1 Zásady podávání zeleného indocyaninu Před endoskopickou injekcí indocyaninové zeleně a chirurgickou léčbou jsou nutné testy uvedené v příloze 6.

Endoskopická injekce indocyaninové zeleně se provádí v celkové anestezii.

Indocyaninová zeleň je injikována do submukózní vrstvy žaludku ve 4 bodech kolem nádoru. Dávka na jedno podání je až 5 mg. Celková dávka pro jednoho pacienta pro 4 dávky je 20 mg. Ke sledování nežádoucích účinků indocyaninové zeleně dochází před zahájením celkové anestezie při radikální operaci.

8.2 Zásady klinického a laboratorního sledování Klinické a laboratorní sledování pacientů se provádí před podáním indocyaninové zeleně a zahájením operace. Pokud se mezi podáním indocyaninové zeleně a začátkem celkové anestezie k provedení radikálního chirurgického zákroku objeví nežádoucí účinky, je možné dle uvážení zkoušejícího provést další klinická a laboratorní vyšetření pro klinické indikace.

8.3 Seznam testů pro podání indocyaninové zeleně a radikální chirurgická léčba Viz příloha 6.

8.4 Zásady chirurgické léčby Chirurgická léčba karcinomu žaludku se provádí v souladu s národními doporučeními pro léčbu karcinomu žaludku. Hlavním cílem operace je: radikální odstranění nádoru; dosažení R0 stavu resekčních okrajů; disekce lymfatických uzlin v objemu odpovídajícímu objemu primárního odstranění nádoru (D1/D1+/D2/D2+).

Kritéria pro neresekovatelnost rakoviny žaludku:

● invaze následujících cév: aorta, dutá žíla, břišní kmen, společná jaterní tepna, vlastní jaterní tepna, levá jaterní tepna, pravá jaterní tepna, portální žíla, jaterní parenchym.

9. Pooperační management pacienta. Za 16-20 hodin po ukončení operace pacient začne pít vodu (50 ml na dávku). Pacientovi jsou předepsána antiemetika, tišení bolesti, antikoagulační léčba, infuzní terapie, stimulanty žaludeční a střevní motility. Pacient začíná pít léčebnou formuli 24 hodin po ukončení chirurgické léčby. Pooperační fyzická aktivita - od 9.00 do 22.00 - chůze 10 minut každou hodinu. Močový katétr se odstraní 24 hodin po ukončení chirurgického výkonu.