Indagine sull'impatto del verde indocianina sul volume della linfoadenectomia nel cancro gastrico resecabile (ICGastr)

1. Introduzione e razionale La gastrectomia radicale con dissezione del linfonodo D2 rimane il trattamento principale dell'adenocarcinoma gastrico resecabile [1]. Lo stato linfonodale è un fattore prognostico significativo per la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico, poiché la dissezione linfonodale di alta qualità migliora la prognosi del paziente [2]. Tuttavia, la dissezione linfonodale nella chirurgia del cancro gastrico talvolta non viene eseguita completamente e viene eseguita di routine senza l'uso di metodi di imaging aggiuntivi. Di conseguenza, una linfoadenectomia completa è tecnicamente difficile, il che porta a linfoadenectomie più piccole e, di conseguenza, a recidiva del tumore e a tassi di sopravvivenza globale più bassi per questo gruppo di pazienti [3]. L'uso della tecnologia di navigazione intraoperatoria per assistere nella dissezione linfonodale sistemica è essenziale per la gastrectomia radicale.

   Il linfonodo sentinella (SLN) è definito come il primo linfonodo sulla via del drenaggio linfatico dal tumore primario. Attualmente, il metodo di marcatura del SLN è ampiamente utilizzato nel trattamento di tumori di varie localizzazioni [4]. Il cancro gastrico è stato anche identificato come oggetto per la chirurgia di navigazione del nodo del segnale. I risultati degli studi indicano che la chirurgia della navigazione del linfonodo sentinella può diventare la base per la chirurgia mini-invasiva con linfoadenectomia personalizzata e migliorare i risultati del trattamento e la qualità della vita dei pazienti affetti da vari tipi di neoplasie, compreso il cancro gastrico [5].

   Coloranti, radioisotopi o una combinazione di entrambi vengono utilizzati per marcare i SLN nel cancro gastrico. Tuttavia, presentano tutti alcune limitazioni che ne rendono impossibile l’utilizzo routinario [6].

   Il verde indocianina (IG) è un noto reagente diagnostico approvato per l'uso clinico nello studio della funzionalità epatica e della gittata cardiaca[7]. Assorbe la luce nel vicino infrarosso con un massimo a 800 nm ed emette la massima fluorescenza a 840 nm quando è legato alle proteine ​​plasmatiche. Sulla base delle caratteristiche di fluorescenza dell'IR, è stato sviluppato un sistema di imaging intraoperatorio per valutare il flusso sanguigno durante interventi chirurgici, come l'innesto di bypass dell'arteria coronaria, la chirurgia neurovascolare e il trapianto di organi[8]. Inoltre, l'uso dell'imaging a fluorescenza è stato ampiamente utilizzato per la marcatura degli SLA nel cancro[9].

2. Lo scopo dello studio Lo studio mira a valutare la sicurezza e i benefici dell'utilizzo del verde indocianina nella dissezione dei linfonodi per la chirurgia del cancro gastrico. L'endpoint primario è il numero medio di linfonodi rimossi. I punti di studio secondari sono il numero medio di linfonodi ICG-positivi; il numero medio di linfonodi metastatici ICG-positivi; il numero di complicanze postoperatorie e complicanze associate alla somministrazione di ICG.

3. Progetto. Questo studio è uno studio clinico prospettico, in aperto, monocentrico con un gruppo di studio per studiare il numero di linfonodi rimossi utilizzando l'ICG.

   I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione per questo studio verranno arruolati nello studio dopo aver esaminato e firmato un modulo di consenso informato.

   Tutti i pazienti saranno inclusi in un gruppo e riceveranno un trattamento chirurgico per l'importo della gastrectomia totale o subtotale con linfoadenectomia D1, D1+, D2 o D2+.

   L'ICG viene iniettato dal paziente mediante iniezione sottomucosa endoscopica in 4 punti attorno al tumore 24-12 ore prima dell'inizio dell'intervento chirurgico.

   La valutazione del numero dei linfonodi fluorescenti verrà effettuata intraoperatoriamente con la loro successiva rimozione e mappatura. L'incidenza delle complicanze postoperatorie sarà valutata da Clavien-Dindo.

4. Popolazione in studio 4.1 Dati generali La popolazione in studio è composta da pazienti con cancro gastrico di nuova diagnosi allo stadio Ib, II, III. I pazienti vengono trattati secondo gli standard nazionali per il trattamento del cancro gastrico.

   4.2 Criteri di inclusione: A. Diffusione del tumore: cT2-4a cN0-3, cM0; B. Età: 18 - 80 anni; C. Genere: uomini e donne; D. ECOG: 0 - 1; E. Tipo istologico di tumore: adenocarcinoma di qualsiasi sottotipo; F. Grado di differenziazione: G1 - G4; G. Localizzazione del tumore: regione cardiaca, pavimento dello stomaco, corpo dello stomaco, antro, piloro e regione pilorica dello stomaco; H. Diffusione del tumore: assenza di invasione tumorale nelle strutture adiacenti; IO. Nessuna storia di cancro negli ultimi 5 anni. J. Nessuna precedente chemioterapia, intervento chirurgico o radioterapia per un altro cancro (ad eccezione della chemioterapia neoadiuvante per il cancro gastrico); K. Assenza di patologia concomitante scompensata.

   4.3. Criteri di esclusione: A. M1 (metastasi a distanza); B. ECOG 2 - 4; C. Età superiore a 80 anni e inferiore a 18 anni; D. Presenza di comorbidità scompensate, ASA>3; E. Rifiuto del paziente a partecipare allo studio.

5. Statistica 5.1 Esempio di calcolo Secondo la letteratura, il numero medio di linfonodi rimossi è 48,9 (+- 14,6). Un aumento del numero medio di linfonodi di 4 sarà sufficiente per rifiutare l'ipotesi nulla con una potenza dell'80% e un criterio di significatività unilaterale di 0,05. Ciò richiederà il reclutamento di 105 pazienti. Il reclutamento dei pazienti è pianificato in un periodo di tre anni, con ciascun paziente seguito per 90 giorni dopo il trattamento chirurgico. Si prevede di includere circa 30 pazienti ogni anno.

   5.2 Analisi. L’analisi dell’endpoint primario è pianificata in accordo con la disposizione “intention-to-treat”, che prevede l’analisi di tutti i pazienti che saranno inclusi nello studio, indipendentemente dal trattamento e dal suo effetto.

   La differenza nel numero medio di linfonodi verrà analizzata utilizzando il t-test. Per l'analisi delle altre complicanze legate al trattamento, verrà utilizzata l'analisi multivariata per ciascun fattore clinico e la sua associazione con lo sviluppo delle principali tipologie di complicanze. I dati continui verranno analizzati utilizzando il test t di Student non accoppiato. L'analisi multivariata per determinare la correlazione tra variabili cliniche e complicanze sarà eseguita utilizzando un modello di regressione logistica.

6. Controllo di qualità 6.1 Criteri di qualità per l'intervento chirurgico

   Il criterio per la qualità dell'iniezione di verde indocianina sarà la valutazione visiva intraoperatoria della fluorescenza dei linfonodi e la valutazione visiva della fluorescenza dei tessuti adiacenti. La qualità della dissezione linfonodale sarà valutata in base al numero di linfonodi rimossi e al numero di gruppi linfonodali rimossi per ciascun paziente e allo stato R dei linfonodi (R0/R1/R2). La qualità della rimozione del tumore gastrico sarà valutata valutando i margini di resezione (R0/R1/R2).

   6.2 Protocollo per la registrazione delle complicanze associate alla somministrazione di indocianina e delle complicanze postoperatorie La frequenza e la natura delle complicanze associate alla somministrazione di verde indocianina saranno valutate secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0. La frequenza e la natura delle complicanze chirurgiche saranno valutate secondo la classificazione di Clavien-Dindo.

7. Algoritmo di registrazione del paziente e inclusione nello studio Dopo aver firmato il consenso informato, al paziente verrà assegnato un numero univoco, che verrà inserito nel modulo cartaceo CRF e duplicato in quello elettronico. Il modulo cartaceo e la banca dati elettronica si duplicano completamente a vicenda. Il modulo elettronico e il modulo cartaceo vengono compilati dal ricercatore non appena il paziente firma il consenso informato a partecipare allo studio. Il modulo elettronico si basa sul database Redcap.

8.1 Principi di somministrazione del verde indocianina Prima dell'iniezione endoscopica del verde indocianina e del trattamento chirurgico, sono richiesti i test elencati nell'Appendice 6.

L'iniezione endoscopica di verde indocianina viene eseguita in anestesia generale.

Il verde indocianina viene iniettato nello strato sottomucoso dello stomaco in 4 punti attorno al tumore. Il dosaggio per una somministrazione è fino a 5 mg. La dose totale per un paziente per 4 dosi è di 20 mg. Il monitoraggio degli effetti collaterali del verde indocianina avviene prima dell'inizio dell'anestesia generale durante l'intervento chirurgico radicale.

8.2 Principi del monitoraggio clinico e di laboratorio Il monitoraggio clinico e di laboratorio dei pazienti viene eseguito prima della somministrazione del verde indocianina e dell'inizio dell'intervento chirurgico. Se si verificano effetti collaterali tra la somministrazione di verde indocianina e l'inizio dell'anestesia generale per l'esecuzione di un intervento chirurgico radicale, è possibile condurre ulteriori esami clinici e di laboratorio per indicazioni cliniche a discrezione dello sperimentatore.

8.3 Elenco degli esami per la somministrazione del verde indocianina e del trattamento chirurgico radicale Vedi Allegato 6.

8.4 Principi del trattamento chirurgico Il trattamento chirurgico del cancro gastrico viene eseguito in conformità con le linee guida nazionali per il trattamento del cancro gastrico. L'obiettivo principale dell'intervento chirurgico è: la rimozione radicale del tumore; raggiungimento dello status R0 dei margini di resezione; dissezione linfonodale nel volume corrispondente al volume della rimozione del tumore primario (D1/D1+/D2/D2+).

Criteri per l’iroperabilità del cancro gastrico:

● invasione dei seguenti vasi: aorta, vena cava, tronco addominale, arteria epatica comune, arteria epatica propria, arteria epatica sinistra, arteria epatica destra, vena porta, parenchima epatico.

9. Gestione del paziente postoperatorio. Entro 16-20 ore dalla fine dell'intervento, il paziente inizia a bere acqua (50 ml per dose). Al paziente vengono prescritti antiemetici, antidolorifici, terapia anticoagulante, terapia infusionale, stimolanti della motilità gastrica e intestinale. Il paziente inizia a bere la formula medica 24 ore dopo la fine del trattamento chirurgico. Attività fisica postoperatoria - dalle ore 9.00 alle ore 22.00 - camminata per 10 minuti per ogni ora. Il catetere urinario viene rimosso 24 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico.