Исследование влияния индоцианинового зеленого на объем лимфаденэктомии при резектабельном раке желудка (ICGastr)

1. Введение и обоснование. Радикальная гастрэктомия с лимфаденэктомией D2 остается основным методом лечения резектабельной аденокарциномы желудка [1]. Состояние лимфатических узлов является значимым прогностическим фактором выживаемости больных раком желудка, поскольку качественная лимфодиссекция улучшает прогноз пациентов [2]. Однако лимфодиссекция при хирургии рака желудка иногда не выполняется в полном объеме и обычно выполняется без использования дополнительных методов визуализации. В результате полная лимфаденэктомия технически сложна, что приводит к меньшим лимфаденэктомиям и, в свою очередь, к рецидиву опухоли и снижению общей выживаемости для этой группы пациентов [3]. Использование интраоперационной навигационной технологии для оказания помощи при диссекции системных лимфатических узлов имеет важное значение при радикальной гастрэктомии.

   Дозорный лимфатический узел (СЛУ) определяется как первый лимфатический узел на пути оттока лимфы из первичной опухоли. В настоящее время метод мечения СЛУ широко используется при лечении опухолей различной локализации [4]. Рак желудка также был идентифицирован как объект хирургии навигации по сигнальным узлам. Результаты исследований свидетельствуют о том, что хирургия навигации по сторожевым лимфатическим узлам может стать основой малоинвазивной хирургии с персонализированной лимфаденэктомией и улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов с различными видами злокачественных новообразований, в том числе с раком желудка [5].

   Красители, радиоизотопы или их комбинация используются для мечения SLN при раке желудка. Однако все они имеют определенные ограничения, которые делают невозможным их регулярное использование [6].

   Индоцианин зеленый (ИГ) – известный диагностический реагент, разрешенный к клиническому использованию при исследовании функции печени и сердечного выброса[7]. Он поглощает свет в ближнем инфракрасном диапазоне с максимумом при 800 нм и излучает максимальную флуоресценцию при 840 нм при связывании с белками плазмы. На основе флуоресцентных характеристик ИК была разработана система интраоперационной визуализации для оценки кровотока во время хирургических вмешательств, таких как аортокоронарное шунтирование, нейроваскулярная хирургия и трансплантация органов [8]. Кроме того, флуоресцентная визуализация широко используется для мечения SLA при раке [9].

2. Цель исследования. Исследование направлено на оценку безопасности и преимуществ использования индоцианина зеленого при диссекции лимфатических узлов при хирургии рака желудка. Первичной конечной точкой является среднее количество удаленных лимфатических узлов. Вторичными точками исследования являются среднее количество ICG-положительных лимфатических узлов; среднее количество метастатических ICG-положительных лимфатических узлов; количество послеоперационных осложнений и осложнений, связанных с введением ИКГ.

3. Дизайн. Это исследование представляет собой проспективное открытое одноцентровое клиническое исследование с одной исследовательской группой для изучения количества лимфатических узлов, удаленных с помощью ICG.

   Пациенты, соответствующие критериям включения в это исследование, будут включены в исследование после рассмотрения и подписания формы информированного согласия.

   Все пациенты будут включены в одну группу и получат хирургическое лечение в объеме тотальной или субтотальной резекции желудка с лимфаденэктомией Д1, Д1+, ​​Д2 или Д2+.

   ИКГ вводится пациенту путем эндоскопической подслизистой инъекции в 4 точки вокруг опухоли за 24-12 часов до начала хирургического вмешательства.

   Оценка количества флуоресцентных лимфатических узлов будет проводиться интраоперационно с их последующим удалением и картированием. Частоту послеоперационных осложнений будет оценивать Клавиен-Диндо.

4. Исследуемая популяция 4.1. Общие данные Исследуемая популяция состоит из пациентов с впервые выявленным раком желудка стадий Ib, II, III. Пациенты получают лечение согласно национальным стандартам лечения рака желудка.

   4.2 Критерии включения: А. Распространение опухоли: cT2-4a cN0-3, cM0; Б. Возраст: 18–80 лет; C. Пол: мужчины и женщины; Д.ЭКОГ: 0 – 1; E. Гистологический тип опухоли: Аденокарцинома любого подтипа; F. Степень дифференцировки: G1 – G4; G. Локализация опухоли: кардиальный отдел, дно желудка, тело желудка, антральный отдел, привратник и пилорический отдел желудка; H. Распространение опухоли: отсутствие инвазии опухоли в соседние структуры; Я. Отсутствие рака в анамнезе за последние 5 лет. Дж. Отсутствие предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии по поводу другого рака (за исключением неоадъювантной химиотерапии рака желудка); К. Отсутствие декомпенсированной сопутствующей патологии.

   4.3. Критерии исключения: А. М1 (отдаленные метастазы); Б. ЭКОГ 2–4; C. Возраст старше 80 и младше 18 лет; D. Наличие декомпенсированной сопутствующей патологии, ASA>3; E. Отказ пациента от участия в исследовании.

5. Статистика 5.1 Выборочный расчет По данным литературы среднее количество удаленных лимфатических узлов составляет 48,9 (+- 14,6). Увеличение среднего количества лимфатических узлов на 4 будет достаточным для отклонения нулевой гипотезы с мощностью 80% и односторонним критерием значимости 0,05. Для этого потребуется набрать 105 пациентов. Набор пациентов планируется на трехлетний период, при этом каждый пациент будет наблюдаться в течение 90 дней после хирургического лечения. Ежегодно планируется включать около 30 пациентов.

   5.2 Анализ. Анализ первичных конечных точек планируется в соответствии с положением о назначении лечения, которое предусматривает анализ всех пациентов, которые будут включены в исследование, независимо от лечения и его эффекта.

   Разница в среднем количестве лимфатических узлов будет проанализирована с помощью t-критерия. Для анализа других осложнений, связанных с лечением, будет использоваться многомерный анализ каждого клинического фактора и его связи с развитием основных видов осложнений. Непрерывные данные будут анализироваться с использованием непарного t-критерия Стьюдента. Многомерный анализ для определения корреляции между клиническими переменными и осложнениями будет проводиться с использованием модели логистической регрессии.

6. Контроль качества 6.1 Критерии качества хирургического вмешательства

   Критерием качества введения индоцианинового зеленого будет интраоперационная визуальная оценка флуоресценции лимфатических узлов, визуальная оценка флюоресценции прилегающих тканей. Качество лимфаденэктомии будет оцениваться по количеству удаленных лимфатических узлов и количеству удаленных групп лимфатических узлов у каждого пациента, а также R-статусу лимфатических узлов (R0/R1/R2). Качество удаления опухоли желудка будет оцениваться путем оценки границ резекции (R0/R1/R2).

   6.2 Протокол регистрации осложнений, связанных с введением индоцианина, и послеоперационных осложнений. Частоту и характер осложнений, связанных с введением индоцианина зеленого, будут оценивать в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений 5.0. Частоту и характер хирургических осложнений будут оценивать по классификации Clavien-Dindo.

7. Алгоритм регистрации и включения пациента в исследование. После подписания информированного согласия пациенту будет присвоен уникальный номер, который будет внесен в бумажную форму ИРК и продублирован в электронной форме. Бумажная форма и электронная база данных полностью дублируют друг друга. Электронная форма и бумажная форма заполняются исследователем сразу после подписания пациентом информированного согласия на участие в исследовании. Электронная форма основана на базе данных Redcap.

8.1 Принципы применения индоцианина зеленого Перед эндоскопическим введением индоцианина зеленого и хирургическим лечением необходимы исследования, перечисленные в приложении 6.

Эндоскопическое введение индоцианина зеленого проводится под общей анестезией.

Индоцианин зеленый вводят в подслизистый слой желудка в 4 точки вокруг опухоли. Дозировка за один прием – до 5 мг. Суммарная дозировка для одного пациента на 4 приема составляет 20 мг. Мониторинг побочных эффектов индоцианина зеленого происходит до начала общей анестезии при радикальной операции.

8.2 Принципы клинико-лабораторного наблюдения. Клинико-лабораторный контроль за пациентами проводят до введения индоцианинового зеленого и начала хирургического вмешательства. При возникновении побочных эффектов между введением индоцианина зеленого и началом общей анестезии для проведения радикальной операции возможно проведение дополнительных клинико-лабораторных исследований по клиническим показаниям по усмотрению исследователя.

8.3 Перечень исследований для назначения индоцианинового зеленого и радикального хирургического лечения См. Приложение 6.

8.4. Принципы хирургического лечения. Хирургическое лечение рака желудка проводят в соответствии с национальными рекомендациями по лечению рака желудка. Основной целью операции является: радикальное удаление опухоли; достижение статуса R0 краев резекции; лимфодиссекцию в объеме, соответствующем объему удаления первичной опухоли (D1/D1+/D2/D2+).

Критерии неоперабельности рака желудка:

● инвазия следующих сосудов: аорта, полая вена, брюшной ствол, общая печеночная артерия, собственно печеночная артерия, левая печеночная артерия, правая печеночная артерия, воротная вена, паренхима печени.

9. Послеоперационное ведение больных. Через 16-20 часов после окончания операции больной начинает пить воду (50 мл на прием). Больному назначают противорвотные, обезболивающие, антикоагулянтную терапию, инфузионную терапию, стимуляторы моторики желудка и кишечника. Пациент начинает пить лечебные смеси через 24 часа после окончания хирургического лечения. Послеоперационная физическая нагрузка – с 9.00 до 22.00 – ходьба по 10 минут каждый час. Мочевой катетер удаляют через 24 часа после окончания хирургической процедуры.