Investigação do impacto da indocianina verde no volume da linfadenectomia no câncer gástrico ressecável (ICGastr)

1. Introdução e justificativa A gastrectomia radical com dissecção de linfonodos D2 continua sendo o principal tratamento para adenocarcinoma gástrico ressecável [1]. O status dos linfonodos é um fator prognóstico significativo para a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico, pois a dissecção dos linfonodos de alta qualidade melhora o prognóstico do paciente [2]. No entanto, a dissecção dos linfonodos na cirurgia de câncer gástrico às vezes não é realizada de forma completa e é realizada rotineiramente sem o uso de métodos de imagem adicionais. Como resultado, uma linfadenectomia completa é tecnicamente difícil, o que leva a linfadenectomias menores e, por sua vez, à recorrência do tumor e a menores taxas de sobrevida global para este grupo de pacientes [3]. O uso de tecnologia de navegação intraoperatória para auxiliar na dissecção sistêmica de linfonodos é essencial para gastrectomia radical.

   O linfonodo sentinela (SLN) é definido como o primeiro linfonodo no trajeto de drenagem linfática do tumor primário. Atualmente, o método de marcação do SLN é amplamente utilizado no tratamento de tumores de diversas localizações [4]. O câncer gástrico também foi identificado como objeto de cirurgia de navegação de nó de sinalização. Os resultados dos estudos indicam que a cirurgia de navegação do linfonodo sentinela pode se tornar a base para a cirurgia minimamente invasiva com linfadenectomia personalizada e melhorar os resultados do tratamento e a qualidade de vida de pacientes com vários tipos de doenças malignas, incluindo câncer gástrico [5].

   Corantes, radioisótopos ou uma combinação de ambos são usados ​​para marcar SLNs no câncer gástrico. No entanto, todos eles apresentam certas limitações que impossibilitam seu uso rotineiro [6].

   A indocianina verde (IG) é um reagente de diagnóstico bem conhecido, aprovado para uso clínico no estudo da função hepática e do débito cardíaco [7]. Ele absorve luz no infravermelho próximo com máximo de 800 nm e emite fluorescência máxima em 840 nm quando ligado às proteínas plasmáticas. Com base nas características de fluorescência da IR, um sistema de imagem intraoperatório foi desenvolvido para avaliar o fluxo sanguíneo durante intervenções cirúrgicas, como revascularização do miocárdio, cirurgia neurovascular e transplante de órgãos [8]. Além disso, o uso de imagens de fluorescência tem sido amplamente utilizado para marcação de SLAs no câncer [9].

2. O objetivo do estudo O estudo visa avaliar a segurança e os benefícios do uso de indocianina verde na dissecção de linfonodos para cirurgia de câncer gástrico. O endpoint primário é o número médio de linfonodos removidos. Os pontos de estudo secundários são o número médio de linfonodos positivos para ICG; o número médio de linfonodos metastáticos positivos para ICG; o número de complicações pós-operatórias e complicações associadas à administração de ICG.

3. Projeto. Este estudo é um ensaio clínico prospectivo, aberto e unicêntrico com um grupo de estudo para investigar o número de linfonodos removidos usando ICG.

   Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão para este estudo serão inscritos no estudo após revisão e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

   Todos os pacientes serão incluídos em um grupo e receberão tratamento cirúrgico no valor de gastrectomia total ou subtotal com linfadenectomia D1, D1+, D2 ou D2+.

   O ICG é injetado pelo paciente por injeção endoscópica na submucosa em 4 pontos ao redor do tumor 24-12 horas antes do início da intervenção cirúrgica.

   A avaliação do número de linfonodos fluorescentes será realizada no intraoperatório com sua posterior remoção e mapeamento. A incidência de complicações pós-operatórias será avaliada por Clavien-Dindo.

4. População do estudo 4.1 Dados gerais A população do estudo consiste em pacientes com câncer gástrico recém-diagnosticado nos estágios Ib, II, III. Os pacientes são tratados de acordo com os padrões nacionais para o tratamento do câncer gástrico.

   4.2 Critérios de inclusão: A. Disseminação do tumor: cT2-4a cN0-3, cM0; B. Idade: 18 a 80 anos; C. Género: homens e mulheres; D. ECOG: 0 - 1; E. Tipo histológico de tumor: Adenocarcinoma de qualquer subtipo; F. Grau de diferenciação: G1 - G4; G. Localização do tumor: região cardíaca, assoalho do estômago, corpo do estômago, antro, piloro e região pilórica do estômago; H. Disseminação tumoral: ausência de invasão tumoral em estruturas adjacentes; EU. Sem história de câncer nos últimos 5 anos. J. Nenhuma quimioterapia, cirurgia ou tratamento de radiação anterior para outro câncer (exceto quimioterapia neoadjuvante para câncer gástrico); K. Ausência de patologia concomitante descompensada.

   4.3. Critérios de exclusão: A. M1 (metástases à distância); B. ECOG 2 - 4; C. Idade superior a 80 anos e inferior a 18 anos; D. Presença de comorbidades descompensadas, ASA>3; E. Recusa do paciente em participar do estudo.

5. Estatística 5.1 Cálculo amostral Segundo a literatura, o número médio de linfonodos removidos é de 48,9 (+- 14,6). Um aumento de 4 no número médio de linfonodos será suficiente para rejeitar a hipótese nula com poder de 80% e um critério de significância unilateral de 0,05. Isso exigirá o recrutamento de 105 pacientes. O recrutamento de pacientes é planejado ao longo de um período de três anos, com cada paciente acompanhado por 90 dias após o tratamento cirúrgico. Cerca de 30 pacientes estão planejados para serem incluídos a cada ano.

   5.2 Análise. A análise do endpoint primário é planejada de acordo com a disposição de intenção de tratar, que prevê a análise de todos os pacientes que serão incluídos no estudo, independentemente do tratamento e do seu efeito.

   A diferença no número médio de linfonodos será analisada por meio do teste t. Para análise das demais complicações relacionadas ao tratamento, será utilizada análise multivariada para cada fator clínico e sua associação com o desenvolvimento dos principais tipos de complicações. Os dados contínuos serão analisados ​​por meio do teste t de Student não pareado. A análise multivariada para determinar a correlação entre variáveis ​​clínicas e complicações será realizada por meio de modelo de regressão logística.

6. Controle de qualidade 6.1 Critérios de qualidade para intervenção cirúrgica

   O critério para a qualidade da injeção de indocianina verde será a avaliação visual intraoperatória da fluorescência dos linfonodos, avaliação visual da fluorescência do tecido adjacente. A qualidade da dissecção dos linfonodos será avaliada pelo número de linfonodos removidos e o número de grupos de linfonodos removidos para cada paciente e o status R dos linfonodos (R0/R1/R2). A qualidade da remoção do tumor gástrico será avaliada avaliando as margens de ressecção (R0/R1/R2).

   6.2 Protocolo para registro de complicações associadas à administração de indocianina e complicações pós-operatórias A frequência e natureza das complicações associadas à administração de indocianina verde serão avaliadas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos 5.0. A frequência e natureza das complicações cirúrgicas serão avaliadas de acordo com a classificação de Clavien-Dindo.

7. Algoritmo de registro do paciente e inclusão no estudo Após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, será atribuído ao paciente um número único, que será inserido no formulário CRF em papel e duplicado no eletrônico. O formulário em papel e o banco de dados eletrônico duplicam-se completamente. O formulário eletrônico e o formulário em papel são preenchidos pelo pesquisador assim que o paciente assina o consentimento informado para participar do estudo. O formulário eletrônico é baseado na base de dados Redcap.

8.1 Princípios de administração de indocianina verde Antes da injeção endoscópica de indocianina verde e do tratamento cirúrgico, são necessários os testes listados no Apêndice 6.

A injeção endoscópica de indocianina verde é realizada sob anestesia geral.

A indocianina verde é injetada na camada submucosa do estômago em 4 pontos ao redor do tumor. A dosagem para uma administração é de até 5 mg. A dosagem total para um paciente para 4 doses é de 20 mg. O monitoramento dos efeitos colaterais da indocianina verde ocorre antes do início da anestesia geral durante a cirurgia radical.

8.2 Princípios de monitoramento clínico e laboratorial O monitoramento clínico e laboratorial dos pacientes é realizado antes da administração de indocianina verde e do início da cirurgia. Caso ocorram efeitos colaterais entre a administração de indocianina verde e o início da anestesia geral para a realização de 8 cirurgias radicais, é possível realizar exames clínicos e laboratoriais adicionais para indicações clínicas, a critério do investigador.

8.3 Lista de exames para administração de indocianina verde e tratamento cirúrgico radical Ver Anexo 6.

8.4 Princípios do tratamento cirúrgico O tratamento cirúrgico do câncer gástrico é realizado de acordo com as diretrizes nacionais para o tratamento do câncer gástrico. O principal objetivo da cirurgia é: remoção radical do tumor; obtenção do status R0 das margens de ressecção; dissecção linfonodal no volume correspondente ao volume de retirada do tumor primário (D1/D1+/D2/D2+).

Critérios para irressecabilidade do câncer gástrico:

● invasão dos seguintes vasos: aorta, veia cava, tronco abdominal, artéria hepática comum, artéria hepática própria, artéria hepática esquerda, artéria hepática direita, veia porta, parênquima hepático.

9. Manejo pós-operatório do paciente. De 16 a 20 horas após o término da cirurgia, o paciente começa a beber água (50 ml por dose). O paciente recebe prescrição de antieméticos, analgésicos, terapia anticoagulante, terapia de infusão, estimulantes da motilidade gástrica e intestinal. O paciente inicia a ingestão da fórmula médica 24 horas após o término do tratamento cirúrgico. Atividade física pós-operatória - das 9h00 às 22h00 - caminhada de 10 minutos a cada hora. O cateter urinário é retirado 24 horas após o término do procedimento cirúrgico.