Onderzoek naar de impact van indocyaninegroen op het volume van lymfadenectomie bij reseceerbare maagkanker (ICGastr)

1. Inleiding en onderbouwing Radicale gastrectomie met D2-lymfklierdissectie blijft de belangrijkste behandeling voor reseceerbaar maagadenocarcinoom [1]. De status van de lymfeklieren is een belangrijke prognostische factor voor de overleving van patiënten met maagkanker, omdat hoogwaardige lymfeklierdissectie de prognose van de patiënt verbetert [2]. Echter, lymfeklierdissectie bij maagkankerchirurgie wordt soms niet volledig uitgevoerd en wordt routinematig uitgevoerd zonder het gebruik van aanvullende beeldvormingsmethoden. Als gevolg hiervan is een volledige lymfadenectomie technisch moeilijk, wat leidt tot kleinere lymfadenectomieën en, op zijn beurt, tot terugkeer van de tumor en slechtere algehele overlevingskansen voor deze groep patiënten [3]. Het gebruik van intraoperatieve navigatietechnologie ter ondersteuning van systemische lymfeklierdissectie is essentieel voor radicale gastrectomie.

   De schildwachtklier (SLN) wordt gedefinieerd als de eerste lymfeklier op het pad van lymfedrainage uit de primaire tumor. Momenteel wordt de methode voor het labelen van de SLN veel gebruikt bij de behandeling van tumoren met verschillende lokalisaties [4]. Maagkanker is ook geïdentificeerd als een object voor signaalknoopnavigatiechirurgie. De resultaten van onderzoeken geven aan dat schildwachtkliernavigatiechirurgie de basis kan worden voor minimaal invasieve chirurgie met gepersonaliseerde lymfadenectomie en de behandelresultaten en kwaliteit van leven van patiënten met verschillende soorten maligniteiten, waaronder maagkanker, kan verbeteren [5].

   Kleurstoffen, radio-isotopen of een combinatie van beide worden gebruikt om SLN's bij maagkanker te labelen. Ze hebben echter allemaal bepaalde beperkingen die het onmogelijk maken ze routinematig te gebruiken [6].

   Indocyanine groen (IG) is een bekend diagnostisch reagens dat is goedgekeurd voor klinisch gebruik bij het onderzoek naar de leverfunctie en het hartminuutvolume[7]. Het absorbeert licht in het nabij-infrarood met een maximum bij 800 nm en zendt maximale fluorescentie uit bij 840 nm wanneer het gebonden is aan plasma-eiwitten. Op basis van de fluorescentiekarakteristieken van IR werd een intra-operatief beeldvormingssysteem ontwikkeld om de bloedstroom te beoordelen tijdens chirurgische ingrepen, zoals bypass-transplantatie van de kransslagader, neurovasculaire chirurgie en orgaantransplantatie [8]. Bovendien wordt het gebruik van fluorescentiebeeldvorming op grote schaal gebruikt voor het labelen van SLA's bij kanker[9].

2. Het doel van het onderzoek Het onderzoek heeft tot doel de veiligheid en voordelen van het gebruik van indocyanine groen bij lymfeklierdissecties bij maagkankerchirurgie te evalueren. Het primaire eindpunt is het gemiddelde aantal verwijderde lymfeklieren. Secundaire onderzoekspunten zijn het gemiddelde aantal ICG-positieve lymfeklieren; het gemiddelde aantal metastatische ICG-positieve lymfeklieren; het aantal postoperatieve complicaties en complicaties geassocieerd met de toediening van ICG.

3. Ontwerp. Deze studie is een prospectieve, open-label klinische studie in één centrum met één studiegroep om het aantal verwijderde lymfeklieren te onderzoeken met behulp van ICG.

   Patiënten die aan de inclusiecriteria voor dit onderzoek voldoen, worden aan het onderzoek toegevoegd na het lezen en ondertekenen van een geïnformeerde toestemmingsformulier.

   Alle patiënten worden in één groep opgenomen en krijgen een chirurgische behandeling ter grootte van een totale of subtotale gastrectomie met lymfadenectomie D1, D1+, D2 of D2+.

   ICG wordt door de patiënt geïnjecteerd via endoscopische submucosale injectie op 4 punten rond de tumor, 24-12 uur vóór aanvang van de chirurgische ingreep.

   Beoordeling van het aantal fluorescerende lymfeklieren zal intraoperatief worden uitgevoerd en vervolgens worden verwijderd en in kaart worden gebracht. De incidentie van postoperatieve complicaties zal worden beoordeeld door Clavien-Dindo.

4. Onderzoekspopulatie 4.1 Algemene gegevens De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met nieuw gediagnosticeerde maagkanker in de stadia Ib, II, III. Patiënten worden behandeld volgens de nationale normen voor de behandeling van maagkanker.

   4.2 Inclusiecriteria: A. Tumorspreiding: cT2-4a cN0-3, cM0; B. Leeftijd: 18 - 80; C. Geslacht: mannen en vrouwen; D. ECOG: 0 - 1; E. Histologisch type tumor: adenocarcinoom van elk subtype; F. Mate van differentiatie: G1 - G4; G. Tumorlokalisatie: hartgebied, maagbodem, maaglichaam, antrum, pylorus en pylorusgebied van de maag; H. Tumorverspreiding: afwezigheid van tumorinvasie in aangrenzende structuren; I. Geen geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar. J. Geen eerdere chemotherapie, operatie of bestraling voor een andere vorm van kanker (behalve neoadjuvante chemotherapie voor maagkanker); K. Afwezigheid van gedecompenseerde bijkomende pathologie.

   4.3. Uitsluitingscriteria: A. M1 (metastasen op afstand); B. ECOG 2 - 4; C. Leeftijd ouder dan 80 jaar en jonger dan 18 jaar; D. Aanwezigheid van gedecompenseerde comorbiditeiten, ASA> 3; E. Weigering van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek.

5. Statistieken 5.1 Steekproefberekening Volgens de literatuur bedraagt ​​het gemiddelde aantal verwijderde lymfeklieren 48,9 (+- 14,6). Een toename van het gemiddelde aantal lymfeklieren met 4 zal voldoende zijn om de nulhypothese met een kracht van 80% en een eenzijdig significantiecriterium van 0,05 te verwerpen. Hiervoor zijn 105 patiënten nodig. De rekrutering van patiënten is gepland over een periode van drie jaar, waarbij elke patiënt gedurende 90 dagen na de chirurgische behandeling wordt gevolgd. Het is de bedoeling dat er jaarlijks ongeveer 30 patiënten worden geïncludeerd.

   5.2 Analyse. De analyse van het primaire eindpunt wordt gepland in overeenstemming met de 'intention-to-treat'-bepaling, die voorziet in de analyse van alle patiënten die in het onderzoek zullen worden opgenomen, ongeacht de behandeling en het effect ervan.

   Het verschil in het gemiddelde aantal lymfeklieren zal worden geanalyseerd met behulp van de t-test. Voor de analyse van andere behandelingsgerelateerde complicaties zal multivariate analyse worden gebruikt voor elke klinische factor en de relatie ervan met de ontwikkeling van de belangrijkste soorten complicaties. Continue gegevens worden geanalyseerd met behulp van de ongepaarde Student's t-test. Multivariate analyse om de correlatie tussen klinische variabelen en complicaties te bepalen zal worden uitgevoerd met behulp van een logistisch regressiemodel.

6. Kwaliteitscontrole 6.1 Kwaliteitscriteria voor chirurgische ingrepen

   Het criterium voor de kwaliteit van de injectie van indocyaninegroen is de intraoperatieve visuele beoordeling van de fluorescentie van de lymfeklieren en de visuele beoordeling van de fluorescentie van aangrenzend weefsel. De kwaliteit van de lymfeklierdissectie wordt beoordeeld aan de hand van het aantal verwijderde lymfeklieren en het aantal verwijderde lymfekliergroepen per patiënt en de R-status van de lymfeklieren (R0/R1/R2). De kwaliteit van de maagtumorverwijdering zal worden beoordeeld door de resectiemarges (R0/R1/R2) te evalueren.

   6.2 Protocol voor het registreren van complicaties geassocieerd met toediening van indocyanine en postoperatieve complicaties De frequentie en aard van complicaties geassocieerd met de toediening van indocyanine groen zullen worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0. De frequentie en aard van chirurgische complicaties zullen worden beoordeeld volgens de Clavien-Dindo-classificatie.

7. Algoritme voor patiëntregistratie en opname in het onderzoek Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming wordt aan de patiënt een uniek nummer toegewezen, dat wordt ingevoerd in het papieren CRF-formulier en wordt gedupliceerd in het elektronische . Het papieren formulier en de elektronische database dupliceren elkaar volledig. Het elektronische formulier en het papieren formulier worden door de onderzoeker ingevuld zodra de patiënt de geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek tekent. Het elektronische formulier is gebaseerd op de database van Redcap.

8.1 Principes van toediening van groene indocyanine Vóór endoscopische injectie van indocyanine groen en chirurgische behandeling zijn de tests vermeld in bijlage 6 vereist.

Endoscopische injectie van indocyaninegroen wordt uitgevoerd onder algemene anesthesie.

Indocyaninegroen wordt op 4 punten rond de tumor in de submucosale laag van de maag geïnjecteerd. De dosering voor één toediening bedraagt ​​maximaal 5 mg. De totale dosering voor één patiënt voor 4 doses is 20 mg. Monitoring van de bijwerkingen van indocyaninegroen vindt plaats vóór aanvang van algemene anesthesie tijdens radicale chirurgie.

8.2 Principes van klinische en laboratoriummonitoring Klinische en laboratoriummonitoring van patiënten wordt uitgevoerd vóór de toediening van indocyaninegroen en het begin van de operatie. Als er bijwerkingen optreden tussen de toediening van indocyaninegroen en het begin van de algemene anesthesie voor het uitvoeren van radicale operaties, is het mogelijk om naar goeddunken van de onderzoeker aanvullend klinisch en laboratoriumonderzoek uit te voeren voor klinische indicaties.

8.3 Lijst met tests voor de toediening van indocyaninegroen en radicale chirurgische behandeling Zie bijlage 6.

8.4 Principes van chirurgische behandeling Chirurgische behandeling van maagkanker wordt uitgevoerd in overeenstemming met de nationale richtlijnen voor de behandeling van maagkanker. Het hoofddoel van de operatie is: radicale verwijdering van de tumor; het bereiken van de R0-status van de resectieranden; lymfeklierdissectie in het volume dat overeenkomt met het volume van de primaire tumorverwijdering (D1/D1+/D2/D2+).

Criteria voor inoperabiliteit van maagkanker:

● invasie van de volgende bloedvaten: aorta, vena cava, buikstam, gemeenschappelijke leverslagader, eigenlijke leverslagader, linker leverslagader, rechter leverslagader, poortader, leverparenchym.

9. Postoperatief patiëntenbeheer. 16-20 uur na het einde van de operatie begint de patiënt met het drinken van water (50 ml per dosis). De patiënt krijgt anti-emetica, pijnverlichting, anticoagulantia, infuustherapie, maag- en darmmotiliteitstimulerende middelen voorgeschreven. De patiënt begint 24 uur na het einde van de chirurgische behandeling met het drinken van een medische formule. Postoperatieve fysieke activiteit - van 9.00 tot 22.00 uur - 10 minuten wandelen per uur. De urinekatheter wordt 24 uur na het einde van de chirurgische ingreep verwijderd.