Untersuchung des Einflusses von Indocyaningrün auf das Volumen der Lymphadenektomie bei resektablem Magenkrebs (ICGastr)

1. Einleitung und Begründung Die radikale Gastrektomie mit D2-Lymphknotendissektion bleibt die Hauptbehandlung für resektables Adenokarzinom des Magens [1]. Der Lymphknotenstatus ist ein bedeutender Prognosefaktor für das Überleben von Patienten mit Magenkrebs, da eine hochwertige Lymphknotendissektion die Prognose des Patienten verbessert [2]. Allerdings wird die Lymphknotendissektion bei Magenkrebsoperationen manchmal nicht vollständig durchgeführt und routinemäßig ohne den Einsatz zusätzlicher bildgebender Verfahren durchgeführt. Dadurch ist eine vollständige Lymphadenektomie technisch schwierig, was zu kleineren Lymphadenektomien und damit zu Tumorrezidiven und schlechteren Gesamtüberlebensraten bei dieser Patientengruppe führt [3]. Der Einsatz intraoperativer Navigationstechnologie zur Unterstützung der systemischen Lymphknotendissektion ist für die radikale Gastrektomie unerlässlich.

   Der Sentinel-Lymphknoten (SLN) ist der erste Lymphknoten auf dem Weg des Lymphabflusses vom Primärtumor. Derzeit wird die Methode der SLN-Markierung häufig bei der Behandlung von Tumoren unterschiedlicher Lokalisation eingesetzt [4]. Magenkrebs wurde auch als Objekt für Signalknoten-Navigationsoperationen identifiziert. Die Ergebnisse von Studien deuten darauf hin, dass die Sentinel-Lymphknoten-Navigationschirurgie die Grundlage für minimalinvasive Chirurgie mit personalisierter Lymphadenektomie werden und die Behandlungsergebnisse und die Lebensqualität von Patienten mit verschiedenen Arten von bösartigen Erkrankungen, einschließlich Magenkrebs, verbessern kann [5].

   Zur Markierung von SLNs bei Magenkrebs werden Farbstoffe, Radioisotope oder eine Kombination aus beidem verwendet. Allerdings weisen sie alle bestimmte Einschränkungen auf, die eine routinemäßige Anwendung unmöglich machen [6].

   Indocyaningrün (IG) ist ein bekanntes diagnostisches Reagenz, das für den klinischen Einsatz bei der Untersuchung der Leberfunktion und des Herzzeitvolumens zugelassen ist[7]. Es absorbiert Licht im nahen Infrarot mit einem Maximum bei 800 nm und emittiert maximale Fluoreszenz bei 840 nm, wenn es an Plasmaproteine ​​gebunden ist. Basierend auf den Fluoreszenzeigenschaften von IR wurde ein intraoperatives Bildgebungssystem entwickelt, um den Blutfluss bei chirurgischen Eingriffen wie Koronararterien-Bypass-Transplantationen, neurovaskulären Operationen und Organtransplantationen zu beurteilen[8]. Darüber hinaus wird die Fluoreszenzbildgebung häufig zur Markierung von SLAs bei Krebs eingesetzt[9].

2. Der Zweck der Studie Ziel der Studie ist es, die Sicherheit und den Nutzen der Verwendung von Indocyaningrün bei der Lymphknotendissektion bei Magenkrebsoperationen zu bewerten. Der primäre Endpunkt ist die durchschnittliche Anzahl der entfernten Lymphknoten. Sekundäre Studienpunkte sind die durchschnittliche Anzahl ICG-positiver Lymphknoten; die durchschnittliche Anzahl metastasierter ICG-positiver Lymphknoten; die Anzahl der postoperativen Komplikationen und Komplikationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von ICG.

3. Design. Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, offene, monozentrische klinische Studie mit einer Studiengruppe zur Untersuchung der Anzahl der mittels ICG entfernten Lymphknoten.

   Patienten, die die Einschlusskriterien für diese Studie erfüllen, werden nach Prüfung und Unterzeichnung einer Einverständniserklärung in die Studie aufgenommen.

   Alle Patienten werden in eine Gruppe aufgenommen und erhalten eine chirurgische Behandlung im Umfang einer vollständigen oder subtotalen Gastrektomie mit Lymphadenektomie D1, D1+, D2 oder D2+.

   ICG wird vom Patienten 24-12 Stunden vor Beginn des chirurgischen Eingriffs durch endoskopische submuköse Injektion an 4 Punkten rund um den Tumor injiziert.

   Die Beurteilung der Anzahl fluoreszierender Lymphknoten erfolgt intraoperativ mit anschließender Entfernung und Kartierung. Die Häufigkeit postoperativer Komplikationen wird von Clavien-Dindo beurteilt.

4. Studienpopulation 4.1 Allgemeine Daten Die Studienpopulation besteht aus Patienten mit neu diagnostiziertem Magenkrebs im Stadium Ib, II, III. Die Patienten werden gemäß den nationalen Standards für die Behandlung von Magenkrebs behandelt.

   4.2 Einschlusskriterien: A. Tumorausbreitung: cT2-4a cN0-3, cM0; B. Alter: 18 - 80; C. Geschlecht: Männer und Frauen; D. ECOG: 0 - 1; E. Histologischer Tumortyp: Adenokarzinom jeglicher Unterart; F. Differenzierungsgrad: G1 - G4; G. Tumorlokalisation: Herzregion, Magenboden, Magenkörper, Antrum, Pylorus und Pylorusregion des Magens; H. Tumorausbreitung: Keine Tumorinvasion in benachbarte Strukturen; ICH. Keine Krebserkrankung in den letzten 5 Jahren. J. Keine vorherige Chemotherapie, Operation oder Bestrahlung wegen einer anderen Krebserkrankung (außer neoadjuvante Chemotherapie bei Magenkrebs); K. Fehlen einer dekompensierten Begleitpathologie.

   4.3. Ausschlusskriterien: A. M1 (Fernmetastasen); B. ECOG 2 – 4; C. Alter über 80 und unter 18; D. Vorliegen dekompensierter Komorbiditäten, ASA > 3; E. Weigerung des Patienten, an der Studie teilzunehmen.

5. Statistik 5.1 Beispielrechnung Laut Literatur beträgt die durchschnittliche Anzahl der entfernten Lymphknoten 48,9 (+- 14,6). Eine Erhöhung der durchschnittlichen Anzahl an Lymphknoten um 4 reicht aus, um die Nullhypothese mit einer Trennschärfe von 80 % und einem einseitigen Signifikanzkriterium von 0,05 abzulehnen. Dies erfordert die Rekrutierung von 105 Patienten. Die Patientenrekrutierung ist über einen Zeitraum von drei Jahren geplant, wobei jeder Patient 90 Tage nach der chirurgischen Behandlung beobachtet wird. Pro Jahr sollen etwa 30 Patienten eingeschlossen werden.

   5.2 Analyse. Die primäre Endpunktanalyse wird gemäß der Intention-to-Treat-Bestimmung geplant, die die Analyse aller Patienten vorsieht, die in die Studie einbezogen werden, unabhängig von der Behandlung und deren Wirkung.

   Der Unterschied in der mittleren Anzahl der Lymphknoten wird mithilfe des t-Tests analysiert. Für die Analyse anderer behandlungsbedingter Komplikationen wird eine multivariate Analyse für jeden klinischen Faktor und seinen Zusammenhang mit der Entwicklung der Hauptkomplikationstypen verwendet. Kontinuierliche Daten werden mithilfe des ungepaarten Student-T-Tests analysiert. Eine multivariate Analyse zur Bestimmung der Korrelation zwischen klinischen Variablen und Komplikationen wird unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells durchgeführt.

6. Qualitätskontrolle 6.1 Qualitätskriterien für chirurgische Eingriffe

   Das Kriterium für die Qualität der Indocyaningrün-Injektion ist die intraoperative visuelle Beurteilung der Lymphknotenfluoreszenz und die visuelle Beurteilung der Fluoreszenz des angrenzenden Gewebes. Die Qualität der Lymphknotendissektion wird anhand der Anzahl der entfernten Lymphknoten und der Anzahl der entfernten Lymphknotengruppen für jeden Patienten sowie des R-Status der Lymphknoten (R0/R1/R2) beurteilt. Die Qualität der Magentumorentfernung wird anhand der Resektionsränder (R0/R1/R2) beurteilt.

   6.2 Protokoll zur Aufzeichnung von Komplikationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Indocyanin und postoperativen Komplikationen Die Häufigkeit und Art der Komplikationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Indocyaningrün werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 bewertet. Die Häufigkeit und Art chirurgischer Komplikationen wird gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation beurteilt.

7. Algorithmus der Patientenregistrierung und Aufnahme in die Studie Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung wird dem Patienten eine eindeutige Nummer zugewiesen, die in das CRF-Formular in Papierform eingetragen und im elektronischen Duplikat vervielfältigt wird. Das Papierformular und die elektronische Datenbank duplizieren einander vollständig. Das elektronische Formular und das Papierformular werden vom Forscher ausgefüllt, sobald der Patient die Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie unterzeichnet. Das elektronische Formular basiert auf der Redcap-Datenbank.

8.1 Grundsätze der Verabreichung von grünem Indocyanin Vor der endoskopischen Injektion von Indocyaningrün und der chirurgischen Behandlung sind die in Anlage 6 aufgeführten Tests erforderlich.

Die endoskopische Injektion von Indocyaningrün erfolgt unter Vollnarkose.

Indocyaningrün wird an 4 Stellen rund um den Tumor in die Submukosaschicht des Magens injiziert. Die Dosierung für eine Verabreichung beträgt bis zu 5 mg. Die Gesamtdosis für einen Patienten für 4 Dosen beträgt 20 mg. Die Überwachung der Nebenwirkungen von Indocyaningrün erfolgt vor Beginn der Vollnarkose während einer radikalen Operation.

8.2 Grundsätze der klinischen und labortechnischen Überwachung Die klinische und labortechnische Überwachung der Patienten erfolgt vor der Verabreichung von Indocyaningrün und vor Beginn der Operation. Wenn zwischen der Verabreichung von Indocyaningrün und dem Beginn der Vollnarkose zur Durchführung einer radikalen Operation Nebenwirkungen auftreten, ist es nach Ermessen des Prüfarztes möglich, zusätzliche klinische und Laboruntersuchungen für klinische Indikationen durchzuführen.

8.3 Liste der Tests für die Verabreichung von Indocyaningrün und radikale chirurgische Behandlung Siehe Anhang 6.

8.4 Grundsätze der chirurgischen Behandlung Die chirurgische Behandlung von Magenkrebs erfolgt gemäß den nationalen Leitlinien zur Behandlung von Magenkrebs. Das Hauptziel der Operation ist: radikale Entfernung des Tumors; Erreichen des R0-Status der Resektionsränder; Lymphknotendissektion im Volumen, das dem Volumen der Primärtumorentfernung entspricht (D1/D1+/D2/D2+).

Kriterien für die Inoperabilität von Magenkrebs:

● Invasion der folgenden Gefäße: Aorta, Hohlvene, Bauchstamm, gemeinsame Leberarterie, eigentliche Leberarterie, linke Leberarterie, rechte Leberarterie, Pfortader, Leberparenchym.

9. Postoperatives Patientenmanagement. 16–20 Stunden nach dem Ende der Operation beginnt der Patient, Wasser zu trinken (50 ml pro Dosis). Dem Patienten werden Antiemetika, Schmerzmittel, gerinnungshemmende Therapie, Infusionstherapie sowie Stimulanzien für die Magen- und Darmmotilität verschrieben. Der Patient beginnt 24 Stunden nach Ende der chirurgischen Behandlung mit dem Trinken von medizinischer Säuglingsnahrung. Postoperative körperliche Aktivität – von 9.00 bis 22.00 Uhr – 10-minütiger Spaziergang pro Stunde. Der Harnkatheter wird 24 Stunden nach Ende des chirurgischen Eingriffs entfernt.