Badanie wpływu zieleni indocyjaninowej na objętość limfadenektomii w resekcyjnym raku żołądka (ICGastr)

1. Wstęp i uzasadnienie Radykalna gastrektomia z wycięciem węzłów chłonnych D2 pozostaje główną metodą leczenia resekcyjnego gruczolakoraka żołądka [1]. Stan węzłów chłonnych jest istotnym czynnikiem prognostycznym przeżycia pacjentów z rakiem żołądka, ponieważ wysokiej jakości wycięcie węzłów chłonnych poprawia rokowanie pacjenta [2]. Czasami jednak wycięcie węzłów chłonnych w chirurgii raka żołądka nie jest wykonywane w całości i jest rutynowo wykonywane bez stosowania dodatkowych metod obrazowych. W rezultacie całkowita limfadenektomia jest trudna technicznie, co prowadzi do mniejszych limfadenektomii, a co za tym idzie do nawrotu nowotworu i gorszych przeżyć całkowitych w tej grupie pacjentów [3]. W przypadku radykalnej gastrektomii niezbędne jest zastosowanie technologii nawigacji śródoperacyjnej w celu rozwarstwienia ogólnoustrojowych węzłów chłonnych.

   Węzeł wartowniczy (SLN) definiuje się jako pierwszy węzeł chłonny na drodze drenażu limfatycznego z guza pierwotnego. Obecnie metoda znakowania SLN jest szeroko stosowana w leczeniu nowotworów o różnej lokalizacji [4]. Rak żołądka został również zidentyfikowany jako obiekt operacji nawigacji węzła sygnałowego. Wyniki badań wskazują, że operacja nawigacji węzła wartowniczego może stać się podstawą małoinwazyjnej chirurgii z personalizowaną limfadenektomią i poprawić wyniki leczenia oraz jakość życia chorych na różne typy nowotworów, w tym raka żołądka [5].

   Do znakowania SLN w raku żołądka stosuje się barwniki, radioizotopy lub ich kombinację. Wszystkie mają jednak pewne ograniczenia, które uniemożliwiają rutynowe ich stosowanie [6].

   Zieleń indocyjaninowa (IG) jest dobrze znanym odczynnikiem diagnostycznym, zatwierdzonym do użytku klinicznego w badaniu czynności wątroby i rzutu serca[7]. Pochłania światło w bliskiej podczerwieni z maksimum przy 800 nm i emituje maksymalną fluorescencję przy 840 nm, gdy jest związany z białkami osocza. W oparciu o charakterystykę fluorescencji podczerwieni opracowano śródoperacyjny system obrazowania do oceny przepływu krwi podczas zabiegów chirurgicznych, takich jak pomostowanie aortalno-wieńcowe, chirurgia nerwowo-naczyniowa i przeszczepianie narządów[8]. Ponadto obrazowanie fluorescencyjne jest szeroko stosowane do znakowania SLA w nowotworach [9].

2. Cel pracy Celem pracy była ocena bezpieczeństwa i korzyści stosowania zieleni indocyjaninowej w wycięciu węzłów chłonnych podczas operacji raka żołądka. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest średnia liczba usuniętych węzłów chłonnych. Drugorzędne punkty badania to średnia liczba węzłów chłonnych dodatnich pod względem ICG; średnia liczba przerzutowych węzłów chłonnych ICG-dodatnich; liczba powikłań pooperacyjnych i powikłań związanych z podaniem ICG.

3. Projekt. Niniejsze badanie jest prospektywnym, otwartym, jednoośrodkowym badaniem klinicznym z jedną grupą badaną, którego celem jest zbadanie liczby węzłów chłonnych usuniętych za pomocą ICG.

   Pacjenci spełniający kryteria włączenia do tego badania zostaną włączeni do badania po zapoznaniu się i podpisaniu formularza świadomej zgody.

   Wszyscy pacjenci zostaną włączeni do jednej grupy i zostaną poddani leczeniu chirurgicznemu w zakresie całkowitej lub częściowej resekcji żołądka z limfadenektomią D1, D1+, D2 lub D2+.

   ICG jest wstrzykiwana przez pacjenta poprzez endoskopową iniekcję podśluzówkową w 4 punkty wokół guza na 24-12 godzin przed rozpoczęciem interwencji chirurgicznej.

   Ocena liczby fluorescencyjnych węzłów chłonnych zostanie przeprowadzona śródoperacyjnie, a następnie ich usunięcie i mapowanie. Częstość powikłań pooperacyjnych będzie oceniana przez Clavien-Dindo.

4. Populacja badana 4.1 Dane ogólne Populacja badana składa się z pacjentów z nowo rozpoznanym rakiem żołądka w stopniach Ib, II, III. Pacjenci są leczeni zgodnie z krajowymi standardami leczenia raka żołądka.

   4.2 Kryteria włączenia: A. Rozprzestrzenianie się nowotworu: cT2-4a cN0-3, cM0; B. Wiek: 18 - 80 lat; C. Płeć: mężczyźni i kobiety; D. ECOG: 0 - 1; E. Typ histologiczny nowotworu: Gruczolakorak dowolnego podtypu; F. Stopień zróżnicowania: G1 - G4; G. Lokalizacja guza: okolica serca, dno żołądka, trzon żołądka, antrum, odźwiernik i obszar odźwiernika żołądka; H. Rozprzestrzenianie się nowotworu: brak inwazji nowotworu na sąsiednie struktury; I. Brak historii raka w ciągu ostatnich 5 lat. J. Brak wcześniejszej chemioterapii, operacji lub radioterapii z powodu innego nowotworu (z wyjątkiem chemioterapii neoadjuwantowej w przypadku raka żołądka); K. Brak zdekompensowanej współistniejącej patologii.

   4.3. Kryteria wykluczenia: A. M1 (przerzuty odległe); B. ECOG 2 - 4; C. Wiek powyżej 80 lat i poniżej 18 lat; D. Obecność niewyrównanych chorób współistniejących, ASA > 3; E. Odmowa pacjenta udziału w badaniu.

5. Statystyka 5.1 Obliczenia próby Według literatury średnia liczba usuniętych węzłów chłonnych wynosi 48,9 (+- 14,6). Wzrost średniej liczby węzłów chłonnych o 4 wystarczy, aby odrzucić hipotezę zerową z mocą 80% i jednostronnym kryterium istotności 0,05. Będzie to wymagało rekrutacji 105 pacjentów. Rekrutacja pacjentów planowana jest na okres trzech lat, a każdy pacjent jest obserwowany przez 90 dni po leczeniu chirurgicznym. Planuje się, że każdego roku do badania będzie włączanych około 30 pacjentów.

   5.2 Analiza. Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego planuje się zgodnie z zapisem zamiaru leczenia, który przewiduje analizę wszystkich pacjentów, którzy zostaną włączeni do badania, niezależnie od leczenia i jego efektu.

   Różnica w średniej liczbie węzłów chłonnych będzie analizowana za pomocą testu t. Do analizy innych powikłań związanych z leczeniem zostanie zastosowana analiza wieloczynnikowa dla każdego czynnika klinicznego i jego związku z rozwojem głównych typów powikłań. Dane ciągłe będą analizowane przy użyciu niesparowanego testu t-Studenta. Analiza wielowymiarowa w celu określenia korelacji między zmiennymi klinicznymi a powikłaniami zostanie przeprowadzona przy użyciu modelu regresji logistycznej.

6. Kontrola jakości 6.1 Kryteria jakości interwencji chirurgicznej

   Kryterium jakości wstrzyknięcia zieleni indocyjaninowej będzie śródoperacyjna wizualna ocena fluorescencji węzłów chłonnych, wizualna ocena fluorescencji sąsiadujących tkanek. Jakość wycięcia węzłów chłonnych będzie oceniana na podstawie liczby usuniętych węzłów chłonnych i liczby usuniętych grup węzłów chłonnych dla każdego pacjenta oraz statusu R węzłów chłonnych (R0/R1/R2). Jakość usunięcia guza żołądka będzie oceniana poprzez ocenę marginesów resekcji (R0/R1/R2).

   6.2 Protokół rejestrowania powikłań związanych z podaniem indocyjaniny i powikłań pooperacyjnych. Częstotliwość i charakter powikłań związanych z podaniem zieleni indocyjaninowej zostaną ocenione zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0. Częstość i charakter powikłań chirurgicznych będzie oceniana według klasyfikacji Clavien-Dindo.

7. Algorytm rejestracji pacjenta i włączenia do badania Po podpisaniu świadomej zgody pacjentowi zostanie nadany unikalny numer, który zostanie wpisany do papierowego formularza CRF i zduplikowany w wersji elektronicznej. Formularz papierowy i elektroniczna baza danych całkowicie się duplikują. Formularz elektroniczny i papierowy badacz wypełnia z chwilą podpisania przez pacjenta świadomej zgody na udział w badaniu. Formularz elektroniczny oparty jest o bazę danych Redcap.

8.1 Zasady podawania zielonej indocyjaniny Przed endoskopowym wstrzyknięciem zieleni indocyjaninowej i leczeniem chirurgicznym wymagane są badania wymienione w Załączniku 6.

Endoskopowe wstrzyknięcie zieleni indocyjaninowej przeprowadza się w znieczuleniu ogólnym.

Zieleń indocyjaninową wstrzykuje się w warstwę podśluzową żołądka w 4 punktach wokół guza. Dawka na jedno podanie wynosi do 5 mg. Całkowita dawka dla jednego pacjenta w 4 dawkach wynosi 20 mg. Monitorowanie skutków ubocznych zieleni indocyjaninowej odbywa się przed rozpoczęciem znieczulenia ogólnego podczas radykalnej operacji.

8.2 Zasady monitorowania klinicznego i laboratoryjnego Monitoring kliniczny i laboratoryjny pacjentów przeprowadza się przed podaniem zieleni indocyjaninowej i rozpoczęciem zabiegu operacyjnego. Jeżeli pomiędzy podaniem zieleni indocyjaninowej a rozpoczęciem znieczulenia ogólnego w celu przeprowadzenia radykalnego zabiegu wystąpią działania niepożądane, istnieje możliwość przeprowadzenia dodatkowych badań klinicznych i laboratoryjnych ze wskazań klinicznych, według uznania badacza.

8.3 Lista badań związanych z podaniem zieleni indocyjaninowej i radykalnym leczeniem chirurgicznym Patrz załącznik 6.

8.4 Zasady leczenia operacyjnego Leczenie chirurgiczne raka żołądka przeprowadza się zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia raka żołądka. Głównym celem operacji jest: radykalne usunięcie guza; osiągnięcie statusu R0 marginesów resekcji; wycięcie węzłów chłonnych w objętości odpowiadającej objętości usuniętego guza pierwotnego (D1/D1+/D2/D2+).

Kryteria nieoperacyjności raka żołądka:

● naciekanie następujących naczyń: aorta, żyła główna, pień brzuszny, tętnica wątrobowa wspólna, tętnica wątrobowa właściwa, tętnica wątrobowa lewa, tętnica wątrobowa prawa, żyła wrotna, miąższ wątroby.

9. Postępowanie z pacjentem pooperacyjnym. W ciągu 16-20 godzin od zakończenia zabiegu pacjent rozpoczyna picie wody (50 ml na dawkę). Pacjentowi przepisano leki przeciwwymiotne, łagodzące ból, terapię przeciwzakrzepową, terapię infuzyjną, stymulatory motoryki żołądka i jelit. Pacjent rozpoczyna picie preparatu leczniczego już po 24 godzinach od zakończenia leczenia operacyjnego. Pooperacyjna aktywność fizyczna – od 9.00 do 22.00 – chodzenie po 10 minut na każdą godzinę. Cewnik moczowy usuwa się po 24 godzinach od zakończenia zabiegu operacyjnego.