Investigación del impacto del verde de indocianina en el volumen de la linfadenectomía en el cáncer gástrico resecable (ICGastr)

1. Introducción y justificación La gastrectomía radical con disección de ganglios linfáticos D2 sigue siendo el tratamiento principal para el adenocarcinoma gástrico resecable [1]. El estado de los ganglios linfáticos es un factor pronóstico importante para la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico, ya que la disección de ganglios linfáticos de alta calidad mejora el pronóstico del paciente [2]. Sin embargo, la disección de los ganglios linfáticos en la cirugía del cáncer gástrico a veces no se realiza en su totalidad y se realiza de forma rutinaria sin el uso de métodos de imagen adicionales. Como resultado, una linfadenectomía completa es técnicamente difícil, lo que conduce a linfadenectomías más pequeñas y, a su vez, a recurrencia del tumor y peores tasas de supervivencia general para este grupo de pacientes [3]. El uso de tecnología de navegación intraoperatoria para ayudar en la disección de los ganglios linfáticos sistémicos es esencial para la gastrectomía radical.

   El ganglio linfático centinela (GC) se define como el primer ganglio linfático en la vía de drenaje linfático del tumor primario. Actualmente, el método de marcado del SLN se utiliza ampliamente en el tratamiento de tumores de diversas localizaciones [4]. El cáncer gástrico también se ha identificado como objeto de cirugía de navegación de nodos de señal. Los resultados de los estudios indican que la cirugía de navegación del ganglio linfático centinela puede convertirse en la base de la cirugía mínimamente invasiva con linfadenectomía personalizada y mejorar los resultados del tratamiento y la calidad de vida de pacientes con diversos tipos de neoplasias malignas, incluido el cáncer gástrico [5].

   Se utilizan tintes, radioisótopos o una combinación de ambos para marcar los SLN en el cáncer gástrico. Sin embargo, todos ellos tienen ciertas limitaciones que imposibilitan su uso rutinario [6].

   El verde de indocianina (IG) es un reactivo de diagnóstico bien conocido que está aprobado para uso clínico en el estudio de la función hepática y el gasto cardíaco[7]. Absorbe luz en el infrarrojo cercano con un máximo a 800 nm y emite una fluorescencia máxima a 840 nm cuando se une a proteínas plasmáticas. Basado en las características de fluorescencia de la IR, se desarrolló un sistema de imágenes intraoperatorias para evaluar el flujo sanguíneo durante intervenciones quirúrgicas, como injertos de derivación de arteria coronaria, cirugía neurovascular y trasplante de órganos[8]. Además, el uso de imágenes de fluorescencia se ha utilizado ampliamente para el etiquetado de SLA en el cáncer [9].

2. El propósito del estudio El estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad y los beneficios del uso de verde de indocianina en la disección de ganglios linfáticos para la cirugía de cáncer gástrico. El criterio de valoración principal es la cantidad promedio de ganglios linfáticos extirpados. Los puntos del estudio secundario son el número promedio de ganglios linfáticos positivos para ICG; el número promedio de ganglios linfáticos metastásicos positivos para ICG; el número de complicaciones posoperatorias y complicaciones asociadas con la administración de ICG.

3. Diseño. Este estudio es un ensayo clínico prospectivo, abierto y unicéntrico con un grupo de estudio para investigar la cantidad de ganglios linfáticos extirpados mediante ICG.

   Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión para este estudio serán inscritos en el estudio después de revisar y firmar un formulario de consentimiento informado.

   Todos los pacientes se incluirán en un grupo y recibirán tratamiento quirúrgico en la cantidad de gastrectomía total o subtotal con linfadenectomía D1, D1+, D2 o D2+.

   El paciente inyecta ICG mediante inyección submucosa endoscópica en 4 puntos alrededor del tumor 24-12 horas antes del inicio de la intervención quirúrgica.

   La evaluación del número de ganglios linfáticos fluorescentes se realizará intraoperatoriamente con su posterior extirpación y mapeo. Clavien-Dindo evaluará la incidencia de complicaciones posoperatorias.

4. Población de estudio 4.1 Datos generales La población de estudio está formada por pacientes con cáncer gástrico recién diagnosticado en estadios Ib, II, III. Los pacientes son tratados de acuerdo con los estándares nacionales para el tratamiento del cáncer gástrico.

   4.2 Criterios de inclusión: A. Propagación del tumor: cT2-4a cN0-3, cM0; B. Edad: 18 - 80; C. Género: hombres y mujeres; D. ECOG: 0 - 1; E. Tipo histológico de tumor: Adenocarcinoma de cualquier subtipo; F. Grado de diferenciación: G1 - G4; G. Localización del tumor: región cardíaca, suelo del estómago, cuerpo del estómago, antro, píloro y región pilórica del estómago; H. Diseminación del tumor: ausencia de invasión tumoral a estructuras adyacentes; I. Sin antecedentes de cáncer en los últimos 5 años. J. Sin quimioterapia, cirugía o radioterapia previa para otro cáncer (excepto quimioterapia neoadyuvante para el cáncer gástrico); K. Ausencia de patología concomitante descompensada.

   4.3. Criterios de exclusión: A. M1 (metástasis a distancia); B. ECOG 2 - 4; C. Edad mayor de 80 años y menor de 18 años; D. Presencia de comorbilidades descompensadas, ASA > 3; E. Negativa del paciente a participar en el estudio.

5. Estadísticas 5.1 Cálculo de muestra Según la literatura, el número promedio de ganglios linfáticos extirpados es 48,9 (+- 14,6). Un aumento en el número promedio de ganglios linfáticos en 4 será suficiente para rechazar la hipótesis nula con un poder del 80% y un criterio de significación unilateral de 0,05. Esto requerirá el reclutamiento de 105 pacientes. El reclutamiento de pacientes está planificado durante un período de tres años, y cada paciente será seguido durante 90 días después del tratamiento quirúrgico. Está previsto incluir unos 30 pacientes cada año.

   5.2 Análisis. El análisis del criterio de valoración principal se planifica de acuerdo con la disposición por intención de tratar, que prevé el análisis de todos los pacientes que se incluirán en el estudio, independientemente del tratamiento y su efecto.

   La diferencia en el número medio de ganglios linfáticos se analizará mediante la prueba t. Para el análisis de otras complicaciones relacionadas con el tratamiento se utilizará el análisis multivariado para cada factor clínico y su asociación con el desarrollo de los principales tipos de complicaciones. Los datos continuos se analizarán mediante la prueba t de Student no apareada. El análisis multivariado para determinar la correlación entre las variables clínicas y las complicaciones se realizará mediante un modelo de regresión logística.

6. Control de calidad 6.1 Criterios de calidad para la intervención quirúrgica.

   El criterio para la calidad de la inyección de verde de indocianina será la evaluación visual intraoperatoria de la fluorescencia de los ganglios linfáticos y la evaluación visual de la fluorescencia del tejido adyacente. La calidad de la disección de los ganglios linfáticos se evaluará según la cantidad de ganglios linfáticos extirpados y la cantidad de grupos de ganglios linfáticos extirpados para cada paciente y el estado R de los ganglios linfáticos (R0/R1/R2). La calidad de la extirpación del tumor gástrico se evaluará mediante la evaluación de los márgenes de resección (R0/R1/R2).

   6.2 Protocolo para registrar las complicaciones asociadas con la administración de indocianina y las complicaciones posoperatorias. La frecuencia y la naturaleza de las complicaciones asociadas con la administración de verde de indocianina se evaluarán de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos 5.0. La frecuencia y naturaleza de las complicaciones quirúrgicas se evaluarán según la clasificación de Clavien-Dindo.

7. Algoritmo de registro del paciente e inclusión en el estudio Luego de firmar el consentimiento informado, se asignará un número único al paciente, que se ingresará en el formulario CRF en papel y se duplicará en el electrónico. El formulario en papel y la base de datos electrónica se duplican por completo. El formulario electrónico y el formulario en papel son completados por el investigador tan pronto como el paciente firma el consentimiento informado para participar en el estudio. El formulario electrónico se basa en la base de datos Redcap.

8.1 Principios de administración de verde de indocianina Antes de la inyección endoscópica de verde de indocianina y el tratamiento quirúrgico, se requieren las pruebas enumeradas en el Apéndice 6.

La inyección endoscópica de verde de indocianina se realiza bajo anestesia general.

Se inyecta verde de indocianina en la capa submucosa del estómago en 4 puntos alrededor del tumor. La dosis para una administración es de hasta 5 mg. La dosis total para un paciente durante 4 dosis es de 20 mg. El control de los efectos secundarios del verde de indocianina se produce antes del inicio de la anestesia general durante la cirugía radical.

8.2 Principios del seguimiento clínico y de laboratorio El seguimiento clínico y de laboratorio de los pacientes se realiza antes de la administración de verde de indocianina y del inicio de la cirugía. Si se producen efectos secundarios entre la administración de verde de indocianina y el comienzo de la anestesia general para realizar 8 cirugías radicales, es posible realizar exámenes clínicos y de laboratorio adicionales para indicaciones clínicas a discreción del investigador.

8.3 Lista de pruebas para la administración de verde de indocianina y tratamiento quirúrgico radical Ver Anexo 6.

8.4 Principios del tratamiento quirúrgico El tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico se realiza de acuerdo con las directrices nacionales para el tratamiento del cáncer gástrico. El principal objetivo de la cirugía es: extirpación radical del tumor; logro del estado R0 de los márgenes de resección; disección de ganglios linfáticos en el volumen correspondiente al volumen de extirpación del tumor primario (D1/D1+/D2/D2+).

Criterios de irresecabilidad del cáncer gástrico:

● invasión de los siguientes vasos: aorta, vena cava, tronco abdominal, arteria hepática común, arteria hepática propiamente dicha, arteria hepática izquierda, arteria hepática derecha, vena porta, parénquima hepático.

9. Manejo del paciente postoperatorio. Entre 16 y 20 horas después de finalizar la cirugía, el paciente comienza a beber agua (50 ml por dosis). Al paciente se le prescriben antieméticos, analgésicos, terapia anticoagulante, terapia de infusión, estimulantes de la motilidad gástrica e intestinal. El paciente comienza a beber fórmula médica 24 horas después de finalizar el tratamiento quirúrgico. Actividad física postoperatoria - de 9.00 a 22.00 horas - caminar 10 minutos por cada hora. El catéter urinario se retira 24 horas después de finalizado el procedimiento quirúrgico.