Artroskopie TMK ve srovnání s artrocentézou při posunu disku bez repozice (ACALL)

1. DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Temporomandibulární kloub (TMJ) je oboustranný kloub složený ze dvou povrchů kostí pokrytých chrupavkou, které se vzájemně artikulují během otevírání a zavírání úst. Mezi oběma kloubními plochami se nachází hustá chrupavková ploténka.

   Posunutí disku (DD) je charakterizováno nesprávnou polohou disku TMK vůči kloubním plochám a postihuje až 30 % populace. DD bez repozice (DDwoR) je dílčí diagnóza DD, kdy nepřesná poloha ploténky a související zánět brání pohybu TMK a postupně se rozvíjí osteoartritida. Postižený pacient trpí sníženou schopností otevírání úst a bolestí při otevírání úst a při žvýkání, což vede k omezení příjmu potravy, řeči a společenských aktivit. Nedávná švédská publikace ukázala, že pacienti s poruchami TMK měli více dní pracovní neschopnosti (2–3krát déle) ve srovnání s kohortou bez TMK sledovanou po dobu deseti let. Spolehlivost na dávky sociálního zabezpečení ve skupině pacientů, kteří podstoupili operaci TMK více než jednou, byla více akcentována ve srovnání s ostatními pacienty s poruchou TMK.

   Primární léčba DDwoR je nechirurgická, tj. fyzioterapie, farmakologická léčba a/nebo terapie okluzní dlahou. Pokud nechirurgická léčba selže, lze zvážit artroskopickou lýzu a laváž (ALL) nebo artrocentézu (AC). ALL se provádí tyčovitou čočkou vloženou do dutiny TMK umožňující přímou vizualizaci. Operační postup zahrnuje manipulaci s polohou ploténky, uvolnění adhezí (lýzu) a výplach (výplach) kloubu buď fyziologickým roztokem nebo Ringerovým roztokem. Obecně se výkon provádí v celkové anestezii, ale existují zprávy o ALL prováděném v lokální anestezii nebo sedaci při vědomí. Uvádí se úspěšnost 75-88 %. Při AC se do kloubní dutiny zavedou dvě jehly k výplachu TMK. Metoda neumožňuje vizualizaci kloubu. AC se často provádí společně s otevíracími a zavíracími manévry dolní čelisti, aby se umožnila manipulace s pozicí kotoučů. AC se údajně provádí v celkové anestezii, ale také v lokální anestezii nebo sedaci při vědomí. Nejčastěji se uvádí, že AC má vyšší úspěšnost ve srovnání s ALL, s hodnotami v rozmezí 66-100 %. Srovnávaná čísla jsou sice převzata z kohortových studií bez kontrolní skupiny. Existuje několik randomizovaných a kontrolovaných studií srovnávajících ALL s AC. Fridrich a kol. provedli randomizovanou studii bez zaslepení a také zahrnuje dvě různé diagnózy, DDwoR a disk displacement with reduction (DDwR). Vzorek pacientů byl malý, 20 pacientů. Murakami a kol. provedli studii zahrnující tři intervence: nechirurgické, ALL a AC. Studie nebyla zaslepená ani randomizovaná a 25 pacientů bylo zahrnuto do skupiny ALL a 20 pacientů do skupiny AC. Pacienti měli diagnózu DDwoR. Ve třetí studii bylo léčeno celkem 63 pacientů, 33 podstoupilo artroskopii a 29 artrocentézu. Studie nebyla zaslepená a u 8 zařazených pacientů byla diagnostikována DDwR au zbývajících DDwoR. Všechny tři studie ukázaly lepší výsledek u pacientů léčených artroskopií, i když ve dvou studiích nebyl výsledek významný. V metaanalýze publikované v roce 2015 měla bolest MIO i pacientem hodnocená TMK významně lepší výsledky v artroskopii.

   Synoviální tekutina z TMK se od poloviny 90. let používá převážně k analýze zánětlivých markerů. Proteomika je relativně nová technika pro analýzu proteinových profilů a v oblasti patologie TMK byla použita pouze několikrát. Protože etiologie DD stále není známa, proteomika poskytuje komplexní pohled na proteinový profil poruch TMK.

   Existuje jen velmi málo RCT porovnávajících výsledek ALL a AC u pacientů s DDwoR a do dnešního dne žádná se zaslepením. Cílem této studie je zhodnotit výsledek ALL a AC při léčbě DDwoR dvojitě zaslepeným způsobem. Dalším cílem je prozkoumat proteinový profil synoviální tekutiny u TMJ DD a zjistit, zda by rozdíly specifické pro pacienta mohly souviset s chirurgickým výsledkem, lokálním zánětem, lokální bolestí nebo úrovní degenerativních změn.

2. HYPOTÉZY/VÝZKUMNÉ OTÁZKY VŠECHNY mají lepší výsledek ve srovnání s pacienty léčenými AC s DDwoR. Výsledek bude longitudinálně hodnocen podle maximální kapacity otevření úst, pacientem hlášené bolesti TMK a invalidity TMK a dotazníků kvality života (QoL) v předem stanovených časových bodech během 24měsíčního pooperačního období.

   Primární výzkumnou otázkou je, která operační metoda nejlépe zlepšuje výše uvedené proměnné.

   Sekundární otázkou je, zda existuje identifikovatelný proteinový profil týkající se DDwoR.

   Terciární otázkou je, zda lze nějakou předoperační nebo perioperační proměnnou/y identifikovat jako prediktor výsledku.

   Kvartér je dopad DDwoR na QoL a chirurgické výsledky dopad na QoL.

   Poslední otázkou je, jestli žádná z terapií není lepší než jiná, liší se doba zotavení po operaci mezi ALL a AC.

3. METODY 3.1. Návrh studie

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie, kde se porovnává výsledek ALL a AC u pacientů s DDwoR.

3.2. Zdroj dat

Všichni pacienti odeslaní na Kliniku ústní a čelistní chirurgie, Karolinska University Hospital, Stockholm, s diagnózou DDwoR a s anamnézou nereagující na nechirurgickou léčbu, budou zařazeni do screeningu.

3.3. Expozice/zásah

Pacienti budou zařazeni do skupiny ALL nebo AC. Obě ošetření budou prováděna v celkové anestezii. Randomizace bude provedena v blocích po dvou v poměru 1:1. Proces randomizace zajistí počítačový software poskytovaný KTA (Karolinska Trial Alliance). V době operace, kdy je pacient v celkové anestezii a zahalený do sterilní látky, bude pacient přidělen buď na ALL nebo AC. Tímto způsobem bude intervence nebo léčba placebem zaslepena vůči pacientovi, ale nikoli vůči chirurgovi. Osoba, která hodnotí výsledek operace (posuzující), nebude vědět, jakou léčbu pacient podstoupil. Tyto dva chirurgické postupy jsou popsány níže.

VŠECHNY: Operační výkon se provádí podle původního popisu techniky. Lokální Během operace se kloubní prostor vyplachuje minimálně 300 ml fyziologického roztoku. Ke standardizaci irigačního tlaku bude použit tlakový infuzér (InfuseITTM) nastavený na 175 mmHg. Na začátku společné irigace bude prvních 50 ml výtokové irigační tekutiny shromážděno do sterilní nádoby pro pozdější proteomickou analýzu. Na konci operace se kloub propláchne 10 ml Marcaine-Adrenalinu (2,5 mg/ml). Do kloubního kompartmentu nebudou injikovány ani jinak zaváděny žádné jiné léky. Řez se sešije jedním nevstřebatelným stehem a přes řez se nasadí obvaz. Popsaný zásah je standardizovaný a netrvá déle než 30 minut.

AC: Artrocentéza TMK byla poprvé popsána v roce 1991 a je zde použita stejná technika s tím rozdílem, že pooperačně se do kloubu neaplikují žádné kortikosteroidy. Během operace se kloubní prostor proplachuje minimálně 300 ml fyziologického roztoku. Ke standardizaci irigačního tlaku bude použit tlakový infuzér (InfuseITTM) nastavený na 175 mmHg. Na začátku společné irigace bude prvních 50 ml výtokové irigační tekutiny shromážděno do sterilní nádoby pro pozdější proteomickou analýzu. Po dokončení manipulace s čelistí a výplachu kloubu se kloub propláchne 10 ml Marcaine-Adrenalinu (2,5 mg/ml). Do kloubního kompartmentu nebudou injikovány ani jinak zaváděny žádné jiné léky. Nakonec se provede vertikální preaurikulární kožní řez (přibližně 5 mm dlouhý), aby napodobil artroskopický postup. Řez se sešije jedním nevstřebatelným stehem a přes řez se nasadí obvaz.

Aby zůstalo oslepování neporušené pro pacienta a posuzovatele, bude lékařská tabulka napsána tak, jako kdyby všichni pacienti měli provedenou AC.

Obě intervenční skupiny budou mít pooperační fyzioterapeutický trénink po dobu jednoho měsíce ode dne po operaci v souladu se stanoveným domácím cvičebním programem (viz příloha). V případě potřeby lze domácí cvičební program po prvním měsíci prodloužit nebo individuálně upravit. Pokud pacient před operací používá okluzní dlahu, může být nutné dlahu upravit a to musí provést hodnotitel.

3.4. Výsledek

Viz "Výsledkové opatření" níže.

3.5. Velikost vzorku

50 pacientů v každé intervenční skupině, tj. celkem 100 pacientů, podle analýzy síly, viz "Statistická analýza".

3.6. Kritéria zařazení a vyloučení

Viz „Způsobilost“ níže.

3.7. Sběr dat

Při registraci k operaci a po obdržení informovaného souhlasu jsou základní údaje shromážděny chirurgem, který určí pacienta k operaci. Předem stanovené kontrolní návštěvy jsou za 1 týden, kdy chirurg vyjme steh a provede reinstrukce pro program domácího cvičení, a za 1, 3, 6, 12 a 24 měsíců po operaci, kdy hodnotitel pacienta vyšetří podle konkrétního protokol o zkoušce (viz příloha) Hodnotitel/y budou před zahájením studie kalibrováni spolu s chirurgem/y v souladu s kritérii DC/TMD. V 6měsíčních intervalech se setkají chirurgové a hodnotitelé za účelem rekalibrace.

Objektivní údaje pouze registrované předoperačně: jméno, rodné číslo, věk, pohlaví, postižený kloub (levý, pravý).

Objektivní data registrovaná před i po operaci: MIO s bolestí a bez bolesti (mm), laterální exkurzivní pohyb (mm), protruze (mm), bolest při palpaci žvýkacích svalů, bolest při laterální palpaci kloubu.

Subjektivní údaje zaznamenané před i po operaci: pacientem hlášené postižení TMK (NRS 0-10), pacientem hlášené bolesti TMK (NRS 0-10), pacientem hlášené psychosociální poškození v důsledku poruchy TMK (NRS 0- 10), pacientem hlášená globální bolest (NRS 0-10) a dotazník kvality života EQ-5D-5L, JFSL-8 a OHIP 14-S.

Perioperační údaje: antibiotická profylaxe (ano/ne), provedená operace (AC/ALL), maximální asistované otevření úst (mm), délka operace (min), délka celkové anestezie (min), objem výplachu (ml), otok preaurikulární kvůli laváži (ano/ne), Wilkesově klasifikaci (3-5), negativní události během a kvůli operaci. Hodnocení intraartikulárních stavů bude provedeno podle stupnice navržené Gyntherem et al.: synovitida (0-3), degenerativní změny (0-3) a fibróza/adheze (0-2), v případě ALL.

3.8. Odhalení zaslepení Při 6měsíční návštěvě budou pacienti dotázáni, zda se domnívají, že měli ALL nebo AC. Hodnotitel se k této věci také vyjádří. Po 6měsíčním sledování bude zaslepení pacientovi odhaleno, pokud bude chtít. Pacientům s neúspěšným výsledkem může být nabídnuta jiná terapie; nechirurgické nebo chirurgické. Kontroly budou provedeny 12 a 24 měsíců po operaci u všech pacientů.

3.9. Analýza synoviální tekutiny Proteomická analýza a kvantifikace proteinů v synoviální tekutině budou prováděny v laboratoři PainOmics, Univerzitní nemocnice v Linköpingu. V tomto projektu se budeme řídit schématem objevování a ověřování/validace. V prvním kroku bude analyzován obsah peptidů a proteinů v synoviální tekutině pomocí 2-DE v kombinaci s hmotnostní spektrometrií. Pomocí této techniky je možné separovat a kvantifikovat více než 1000 proteinů a je to jediná technika, která umožňuje separaci a studium různých proteinových izoforem. Kvantifikace separovaných proteinů je dosažena bodovou integrací pomocí specializovaného 2-DE softwaru, který umožňuje porovnávat proteinové vzorce od různých subjektů/skupin. Identifikace proteinu se provádí štěpením každého proteinu v gelu, získáním fragmentů z gelu a analýzou hmotnostní spektrometrií (MS) pomocí MALDI-T

4. STATISTICKÁ ANALÝZA Primárním cílem je vyhodnotit nadřazenost ALL ve srovnání s AC u pacientů s diagnózou DDwoR a nereagujících na nechirurgickou léčbu. Výsledná proměnná je dichotomická (úspěšný/neúspěšný), kdy úspěšný výsledek ve skupině ALL je hodnocen jako 80 % a ve skupině AC 50 %. Při 80% síle a 5% hladině významnosti musí každá skupina obsahovat 45 pacientů. Započítává se 10% míra odpadnutí, což znamená, že k ověření nadřazenosti musí být zahrnuto 50 pacientů/skupina.

Statistické analýzy budou provedeny pomocí testu chí-kvadrát pro bivariační data a Studentova t-testu (nespárovaného a párového) pro střední hodnoty, stejně jako opakovaná měření ANOVA. Longitudinální data budou analyzována lineární regresní analýzou a prediktory chirurgického výsledku budou vyhodnoceny pomocí logistické regrese. Bude použit model analýzy záměru ošetřit.

Potenciální známé zkreslovače mohou být v analýze upraveny a riziko zbytkových neznámých zkreslovačů by mělo být sníženo procesem randomizace.